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抗IL-5抗体制造技术

技术编号:22174125 阅读:132 留言:0更新日期:2019-09-21 14:48
本文公开了与人IL‑5免疫特异性地结合的全人抗体分子。该抗体分子可以与人IL‑5结合,按照通过表面等离子体共振测定的平衡亲和常数(KD)为至少约40pM。

Anti-IL-5 antibody

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗IL-5抗体相关申请的交叉参考本申请要求2016年12月23日提交的美国临时申请号62/438,502的优先权,其内容通过援引整体并入本文。序列表本申请包含序列表,该序列表已经以ASCII格式电子提交并且通过援引整体并入本文中。所述ASCII备份创建于2017年11月30日,名称为102085.000906_sl.txt且大小为93,529字节。
本文公开的是免疫特异性地结合IL-5的新的抗体分子和公开的抗体的用途。
技术介绍
白介素-5(IL-5)是引起B细胞和嗜酸性粒细胞增殖和分化的T辅助性因子2(T-helper2)(Th2)。在B细胞中,IL-5也增加免疫球蛋白的分泌。IL-5是嗜酸性粒细胞的关键调节因子,其中它也调节成熟、向组织迁移、存活和细胞凋亡的预防。通过两种分开的基序,IL-5与它的特异性受体(IL5-Rα)和信号受体结合,白介素-3(IL-3)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophagecolonystimulatingfactor)(GMCSF)之间共享的共同的β链(βc)。据报道,IL-5对IL5-Rα的亲和力在中低的nM范围(0.2-100nM);在βc的存在下,这转移到中间的pM范围(~100pM)。IL5-Rα与IL-5特异性地结合,然后这为IL-5R招募βc.靶向白介素-5(IL-5)的治疗潜力已经由文献中的广泛验证和近期针对瑞利珠单抗(reslizumab)和美泊利单抗治疗(mepolizumab)的积极的Ⅲ期临床数据证明。
技术实现思路
本文公开了与人IL-5免疫特异性地结合的人抗体分子,按照通过表面等离子体共振测定的平衡亲和常数(KD)为至少40pM。还提供了抗体分子,该抗体分子包含包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的重链CDR1、包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的重链CDR2、包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR3、包含SEQIDNOs:5、21、24、27、30、33、36、39或66的氨基酸序列的轻链CDR1、包含SEQIDNOs:7、42或45的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNOs:15、48、51、54、57、60或63的氨基酸序列的轻链CDR3。公开的抗体分子可以包含包含与SEQIDNO:16的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的重链可变区和包含与SEQIDNO:17、22、25、28、31、34、37、40、43、46、49、52、55、58、61、64、或67的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%、或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区,其中变异(即至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性)发生在CDR序列之外。公开的抗体分子可以包含包含与SEQIDNOs:18或20的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的重链和包含与SEQIDNO:19、23、26、29、32、35、38、41、44、47、50、53、56、59、62、65或68的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链,其中变异(即至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致性)发生在CDR序列之外。还提供了编码公开的抗体分子的核酸分子、包含该核酸分子的载体以及经转化以表达该公开的抗体分子的细胞。还公开了包含任何本文公开的抗体分子的药物组合物。还提供了用于治疗患有嗜酸性粒细胞性哮喘(eosinophilicasthma)、嗜酸性粒细胞增多症(hypereosinophilicsyndrome)、具有嗜酸性粒细胞参与的嗜酸性的鼻息肉(nasalpolyposiswitheosinophilicinvolvement)、嗜酸性粒细胞性肉芽肿合并多血管炎(eosinophilicgranulomatosiswithpolyangiitis)、特应性皮炎(atopicdermatitis)或嗜酸性粒细胞性食管炎(eosinophilicesophagitis)的受试者的方法,该方法包含向该受试者施用治疗有效量的任何本文公开的的抗体分子或包含该抗体分子的药物组合物以治疗嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞增多症、具有嗜酸性粒细胞参与的嗜酸性的鼻息肉、嗜酸性粒细胞性肉芽肿合并多血管炎、特应性皮炎或嗜酸性粒细胞性食管炎。还提供了治疗有效量的任何本文公开的抗体分子或包含该抗体分子的药物组合物在治疗嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞增多症、具有嗜酸性粒细胞参与的嗜酸性的鼻息肉、嗜酸性粒细胞性肉芽肿合并多血管炎、特应性皮炎或嗜酸性粒细胞性食管炎中的用途。进一步提供了任何本文公开的的抗体分子或包含该抗体分子的药物组合物在制备用于治疗嗜酸性粒细胞性哮喘、嗜酸性粒细胞增多症、具有嗜酸性粒细胞参与的嗜酸性的鼻息肉、嗜酸性粒细胞性肉芽肿合并多血管炎、特应性皮炎或嗜酸性粒细胞性食管炎中的药物中的用途。附图简述概要以及下列详细说明,当连同附图一起阅读时,进一步被理解。为了说明公开的抗体分子、方法和用途的目的,附图中显示了抗体分子、方法和用途的典型的实施方式;然而,该抗体分子、方法和用途并不限于公开的具体的实施方式。在附图中:图1说明了TF-1.6G4试验法,其显示了抗体变异体3A5.001(以IgG4形式)保持了与原始抗体3A5(以IgG1形式)相等的效力(potency)。图2说明了TF-1.6G4试验法,其显示了抗体变异体3A5.040保持了与亲本抗体3A5.001相等的效力。图3是图形矩阵,其显示了在3A5.040VHCDRs上生成的不同的单个氨基酸取代的位置和标识,与原始3A5.040VH序列(顶层序列)比对。方框包含根据AbM命名法指定为CDR残基的残基。除了CDR残基之外,按照实例“抗体的功能测试和特性鉴定”中描述的,制得Kabat残基编号93和94(与HCCDR3相邻)的变异体。在该图中引述的各种序列被提供在SEQIDNO:73中。图4是图形矩阵,其显示了在3A5.040VLCDRs上生成的不同的单个氨基酸取代的位置和识标识,与原始3A5.040VH序列(顶层序列)比对。方框包括根据AbM命名法指定为CDR残基的残基。在该图中引述的各种序列被提供在SEQIDNO:74中。图5说明了与3A5.040VL序列(顶层序列)比对的典型的轻链CDR共有序列(consensussequence)。根据在(变异体kd与3A5.040kd的比≥1.5)和(变异体表达水平与3A5.040表达水平的比≥0.5)的实例中描述的纳入标准,显示了潜在的改进的3A5.040VLCDR单个氨基酸取代变异体被纳入在共有序列中。CDR的定义和编号分别根据AbM和Kabat命名法。方框识别了CDR残基的位置。在该图中引述的各种序列被提供在SEQIDNO:75中。图6说明了在2.5、1.25、0.625、0.313和0.156μg/mL,3A5.046抗体与重组人IL-5结合的多个浓度Biacore动力学分析。传感图(Sensorgrams)显示了IL-5按顺序从在顶部迹线的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种人抗体分子,所述人抗体分子免疫特异性地结合人IL‑5,按照通过表面等离子体共振测定的平衡亲和常数(KD)为至少约40pM。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.23 US 62/438,5021.一种人抗体分子,所述人抗体分子免疫特异性地结合人IL-5,按照通过表面等离子体共振测定的平衡亲和常数(KD)为至少约40pM。2.一种免疫特异性地结合人IL-5的人抗体分子,所述抗体分子包含:包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的重链CDR1,包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的重链CDR2,包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR3,包含SEQIDNOs:5、21、24、27、30、33、36、39或66的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNOs:7、42或45的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNOs:15、48、51、54、57、60或63的氨基酸序列的轻链CDR3。3.根据权利要求1或2所述的抗体分子,其中所述抗体分子包含:包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的重链CDR1,包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的重链CDR2,包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR3,以及a.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2,和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;b.包含SEQIDNO:21的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;c.包含SEQIDNO:24的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;d.包含SEQIDNO:27的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;e.包含SEQIDNO:30的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;f.包含SEQIDNO:33的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;g.包含SEQIDNO:36的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;h.包含SEQIDNO:39的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;i.包含SEQIDNO:66的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;j.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:42的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;k.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:45的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3;l.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:48的氨基酸序列的轻链CDR3;m.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:51的氨基酸序列的轻链CDR3;n.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:54的氨基酸序列的轻链CDR3;o.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:57的氨基酸序列的轻链CDR3;p.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:60的氨基酸序列的轻链CDR3;或q.包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:63的氨基酸序列的轻链CDR3;其中CDR的氨基酸残基的位置是根据AbM确定的。4.根据权利要求3所述的抗体分子,其中所述抗体分子包含:包含SEQIDNO:4的氨基酸序列的重链CDR1,包含SEQIDNO:6的氨基酸序列的重链CDR2,包含SEQIDNO:8的氨基酸序列的重链CDR3,包含SEQIDNO:5的氨基酸序列的轻链CDR1,包含SEQIDNO:7的氨基酸序列的轻链CDR2和包含SEQIDNO:15的氨基酸序列的轻链CDR3。5.根据前面的权利要求的任一项所述的抗体分子,其中所述抗体分子包含包含与SEQID:16的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的重链可变区和a.包含与SEQIDNO:17的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;b.包含与SEQIDNO:22的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;c.包含与SEQIDNO:25的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;d.包含与SEQIDNO:28的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;e.包含与SEQIDNO:31的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;f.包含与SEQIDNO:34的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;g.包含与SEQIDNO:37的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;h.包含与SEQIDNO:40的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;i.包含与SEQIDNO:43的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;j.包含与SEQIDNO:46的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;k.包含与SEQIDNO:49的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;l.包含与SEQIDNO:52的氨基酸序列至少90%、95%、96%、97%、98%、99%或100%一致的氨基酸序列的轻链可变区;m.包含与SEQIDNO:55的氨基...

【专利技术属性】
技术研发人员:马克·特伦斯·利达曼特安东尼·道尔亚当·克拉克大卫·约瑟·西蒙·莱恩布丽吉特·安·库克西
申请(专利权)人:赛福伦公司
类型:发明
国别省市:美国,US

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