器官保存和/或灌注溶液制造技术

提供了用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液。所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，具有6.6至7.8的pH，并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。还提供了制备所述溶液的方法。所述方法包括将葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水组合以得到初始溶液，如果需要则将初始溶液的pH调节为7.0至7.8，和对初始溶液进行热灭菌，从而得到器官保存和/或灌注溶液。还提供了保存和/或灌注分离的组织或器官的方法。还提供了用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法。

Organ preservation and/or perfusion solution

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】器官保存和/或灌注溶液专利
本专利技术涉及用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液，所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，具有6.6至7.8的pH，并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的，本专利技术还涉及制造和使用这样的溶液的方法。专利技术背景葡聚糖溶液已经用于不同的医学目的超过50年。溶液是在20世纪70年代初被开发用于器官灌注的热灭菌的葡聚糖溶液。在最近十五到二十年期间，其已经成为用于在移植之前保存肺的主要产品。溶液和溶液已经甚至更长地在外科手术期间和在创伤患者中用作血浆扩容剂。(PCT/EP2011/069524)溶液是被指定为用于体外循环机的预充液的另一种葡聚糖溶液。所有这些溶液都以约4至6的亚生理pH在商业上提供。可以用磷酸盐和/或碳酸氢盐使溶液稍微缓冲，但是随着热灭菌期间归因于葡聚糖水解的pH降低，在商业上提供的产品中的pH低于6.6，并且在其使用温度下通常低于6。这种亚生理pH不是对被输注的产品如溶液或溶液的主要担忧，因为酸性弱，并且血浆内含物(主要是血清白蛋白)立即缓冲以维持血浆中的生理pH。当使用葡聚糖溶液冲洗或灌注分离的器官时，并未留有那么多的血浆组分如血清白蛋白，并且因此在分离的器官或组织中缓冲能力降低。因此，在实践中，使用者通常用三(羟甲基)氨基甲烷(在下文中的TPJS，也称为THAM)或相似缓冲剂使溶液缓冲，以在即将使用前达到生理pH。由使用者使溶液缓冲(也称为使用前缓冲)已经被接受，但是当产品不是被随时可用地提供时，总是存在产生错误的风险。使用者可能完全忘记使溶液缓冲，或者使用者可能使用错误的缓冲剂或错误的浓度。这些情况中的任何一种都可能负面影响分离的器官例如肺或多个肺的质量。因此，随时可用的预缓冲器官灌注溶液将改善器官保存安全性以及使用者便利性。WO2012/142487描述了称为OCS溶液的肺灌注溶液，其包含葡聚糖40、镁、钾、钠、营养物质如葡萄糖、激素、缓冲剂等。该参考文献教导了：在制备期间监测OCS溶液的pH，将OCS溶液热灭菌，OCS溶液在使用前补充细胞培养基，并且在使用前用例如碳酸氢盐调节所得培养基的pH(第[0010]、[0035]、[0045]和[0066]段)，表明OCS溶液以亚生理pH提供，其在使用前需要进一步缓冲。非高压灭菌的无菌过滤葡聚糖溶液如STEEN溶液(PCT/SE01/02419)已经以生理pH使用约15年，但是据本专利技术的专利技术人所知，未获得用于医疗用途的pH为6.6至7.8的热灭菌葡聚糖溶液。对于通常具有低葡聚糖含量的低体积产品来说，无菌过滤是可接受的。否则葡聚糖将会阻塞过滤器。关于包含葡萄糖的溶液(尤其是用于腹膜透析的溶液)的热灭菌的另一个问题是葡萄糖降解为毒性降解产物。已经尝试通过在热灭菌期间将溶液中的pH进一步降低至大约3或者通过在灭菌期间分离电解质和葡萄糖来减少这些毒性副产物(Ledebo等，2000，和Wieslander等，1995)。从用于各种医疗目的如器官保存的葡聚糖溶液的制备中获知相同的葡萄糖降解的问题。该问题的主要答案是在灭菌之前增加溶液中葡萄糖的量以确保最终产品中用于支持器官代谢的充足葡萄糖。该答案没有考虑葡萄糖降解产物的任何潜在毒性效应。如果存在的话，由于产生增加量的潜在毒性的葡萄糖降解产物，在制备期间葡萄糖的超负荷使得问题更糟。专利技术概述本专利技术提供了解决这些问题并且提供额外优点的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液。所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水。所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。分离的组织或器官可以选自例如肺、心脏、肝脏、肾脏、胰腺和/或肠。在热灭菌之前在生理学上可接受的pH和其使用温度下使溶液缓冲(也称为预缓冲)，并且还在热灭菌之前补充钙离子以模拟细胞外液(也称为预钙补充)，并且之后进行热灭菌。因此，所得的溶液是随时可用的，因为其在使用前不需要任何进一步缓冲，或任何进一步补充钙或任何其他化合物。此外，在热灭菌之前的预缓冲和预钙补充的组合在热灭菌期间为葡萄糖提供保护，维持溶液中较高的葡萄糖浓度，并且从而减少潜在毒性的降解产物的产生。本专利技术还提供了制备用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的方法。所述方法包括以下步骤：(1)将葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水组合以得到初始溶液。所述方法还包括以下步骤：(2)如果需要，将初始溶液的pH调节为7.0至7.8。所述方法还包括以下步骤：(3)对初始溶液进行热灭菌，从而得到所述器官保存和/或灌注溶液。本专利技术还提供了保存和/或灌注分离的组织或器官的方法。所述方法包括以下步骤：(1)从其中已经储存有用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的无菌容器中得到一定体积的所述溶液。所述方法还包括以下步骤：(2)向所述分离的组织或器官施用所得体积的所述溶液，从而保存和/或灌注所述分离的组织或器官。本专利技术还提供了用于在从供体中移除之后、在准备最终移植到受体中冲洗、储存和/或运输分离的肺的方法。所述方法包括以下步骤：(1)用冲洗体积的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液冲洗供体的所述分离的肺。所述方法还包括以下步骤：(2)用填充体积的所述溶液至少部分地填充无菌器官储存容器并且将所述分离的肺浸入在所述填充体积的所述溶液中。描述器官保存和/或灌注溶液如以上指出的，本专利技术提供了用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液。所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水。所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。从20世纪60年代开始，含有葡聚糖(例如葡聚糖40)和低水平的钾(例如细胞外水平)的溶液就已经用于器官保存，溶液各种各样地被称为例如葡聚糖溶液、葡聚糖40溶液和/或LPD溶液。在20世纪90年代晚期，名为溶液的LPD溶液成为用于与富含内皮的器官如肺一起使用的主要保存溶液。溶液的组成(以质量/L提供)如下：可以使用备选的电解质组成，只要其是生理学上可接受的并且具有与血浆相对接近的电解质组成即可。葡聚糖如指出的，如在本文中公开的器官保存和/或灌注溶液包含葡聚糖。葡聚糖是分子量大于或等于1000道尔顿(Da)的多糖，其具有a-连接的D-吡喃葡萄糖基重复单元的线性主链，并且其可以基于其结构分为三类：1类、2类和3类。可商购获得的葡聚糖可以根据来源和/或重均分子量进行分类。可商购获得的葡聚糖包括，例如从明串珠菌属(Leuconostoc)或肠系膜明串珠菌(Leuconostocmesenteroides)得到的葡聚糖。可商购获得的葡聚糖还包括，例如具有以下重均分子量的葡聚糖：大约20000Da(也称为葡聚糖20)，大约40000Da(也称为葡聚糖40)，大约60000Da(也称为葡聚糖60)，和大约70000Da(也称为葡聚糖70)等，以及这些葡聚糖的混合物和其他的混合物。由于最佳的分子尺寸，葡聚糖40对于器官保存来说是理想的，其在葡聚糖溶液中提供足够的胶体渗透压(oncoticpressure)而没有不必要地增加粘度，尤其是当在葡聚糖溶液中以40至60g/L、优选50g/L提供时。然而，葡聚糖60、葡聚糖70、或具有在葡聚糖20和葡聚糖70的那些之间的胶体渗透分子尺寸分布的任何其他本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液，所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，其中所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.一种用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液，所述溶液包含葡聚糖、葡萄糖、钙离子、缓冲剂和水，其中所述溶液具有6.6至7.8的pH并且在已经进行热灭菌的基础上是无菌的。2.根据权利要求1所述的溶液，其中所述葡聚糖具有20000至70000道尔顿的重均分子量(Mw)。3.根据权利要求2所述的溶液，其中所述葡聚糖包括葡聚糖40。4.根据权利要求1-3中任一项所述的溶液，其中所述葡聚糖以40至60g/L的浓度存在于所述溶液中。5.根据权利要求1-4中任一项所述的溶液，其中在所述热灭菌之前，所述葡萄糖以0.5至5g/L存在于所述溶液中。6.根据权利要求5所述的溶液，其中在热灭菌期间的葡萄糖降解小于10％。7.根据权利要求1-6中任一项所述的溶液，其中所述钙离子以0.3至1.5mM的浓度存在于所述溶液中。8.根据权利要求7所述的溶液，其中所述溶液在5至25℃的24个月储存期间不引起沉淀。9.根据权利要求1-8中任一项所述的溶液，其中所述缓冲剂包括以1至15mM的浓度存在于所述溶液中的有机或生物缓冲剂。10.根据权利要求9所述的溶液，其中所述有机或生物缓冲剂包含浓度为1至5mM的三(羟甲基)氨基甲烷(TRIS)。11.根据权利要求1-10中任一项所述的溶液，其中所述溶液还包含磷酸根离子。12.根据权利要求11所述的溶液，其中所述磷酸根离子以0.2至0.8mM的浓度存在于所述溶液中。13.一种制备根据权利要求1-12中任一项所述的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将所述葡聚糖、所述葡萄糖、所述钙离子、所述缓冲剂和所述水组合以得到初始溶液；(2)如果需要，将所述初始溶液的pH调节为7.0至7.8；和(3)对所述初始溶液进行热灭菌，从而得到所述器官保存和/或灌注溶液。14.一种保存和/或灌注分离的组织或器官的方法，所述方法包括以下步骤：(1)从其中已经储存有根据权利要求1-12中任一项所述的用于分离的组织或器官的器官保存和/或灌注溶液的无菌容器中得到一定体积的所述溶液；和(2)向所述分离的组织或器官施用所得体积的所述溶液，从而保存和/或灌注所述分离的组织或器官。15.根据权利要求14所述的方法，其中步骤(1)的所述得到包括将无菌管插入到所述无菌容器中并且使所述一定体积的所述溶液经由所述无菌管从所述无菌...

【专利技术属性】
技术研发人员：艾琳·舍奎斯特，安妮李·西格瓦德森，
申请(专利权)人：西维沃医疗科技有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE