用于治疗肺纤维化的药物组合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及一种用于治疗肺纤维化的药物组合物，属于药物领域。药物组合物包括NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂。所述NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为1：1‑100。本发明专利技术还提供包含所述药物组合物的相关制剂及其应用。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗肺纤维化的药物组合物及其应用
本专利技术涉及一种用于治疗肺纤维化的药物组合物，属于药物领域。
技术介绍
肺纤维化(pulmonaryfibrosis，PF)是一种重症肺部疾病，是各种不同病因引起的间质性肺病(interstitiallungdisease，ILD)病情进展的最终结局。很多原因不明的ILD患者最后确诊与结缔组织病(connectivetissuedisease，CTD)相关，称为结缔组织病相关间质性肺病，其中以系统性硬化症发病率最高，可高达60-70％。一旦患者出现了肺纤维化，预后极差，可在短期内因重症感染和/或呼吸衰竭死亡。现在肺纤维化的确切的发病机制尚不清楚；但普遍认为其与炎症反应、细胞因子、氧化应激、肺泡上皮细胞损伤和成纤维细胞增殖有关。肺移植是目前治疗肺纤维化最有效的手段，单肺移植即可改善症状延缓生命提高生活质量。然而，由于捐献器官资源缺乏、排斥反应、感染、并发症和费用昂贵，许多患者无法进行器官移植，限制了其应用。对于不能进行肺移植治疗的患者，目前临床上肺纤维的药物治疗主要有：糖皮质激素、免疫抑制剂(环磷酰胺)、秋水仙碱、细胞因子类及其抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂(卡托普利)和抗氧化剂等。但肺纤维化治疗的临床研究结果表明，无论是皮质激素或免疫抑制剂以及其它治疗，其治疗间质性肺疾病的疗效较差；上述药物治疗无法有效改善肺纤维化患者的预后和生存期。由于发生肺纤维化的机制复杂，参与因素众多，目前治疗仍然没有突破性的进展。随着现代分子生物学技术的应用，对该病的发生机制和病理生理变化的不断深入研究，不同通路的多靶点协同治疗将成为肺纤维化治疗的新趋势。
技术实现思路
本专利技术的第一方面是提供一种用于治疗肺纤维化的药物组合物；其包括NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂。在一个实施方案中，所述NMDA受体拮抗剂选自：MK-801、氯胺酮、美金刚胺和/或艾芬地尔。优选地，所述NMDA受体拮抗剂为美金刚胺。在另一个实施方案中，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自：卡托普利、依那普利、贝那普利和/或雷米普利。优选地，所述血管紧张素转换酶抑制剂为雷米普利。在进一步地实施方案中，所述NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为1：1-100。优选地，所述NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为1：5-20。更优选地，所述NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为1：10。在一个优选地实施方案中，所述药物组合物；其包括NMDA受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和甘草酸。所述NMDA受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和甘草酸的重量配比为1：5-20：0.1-10。优选地，所述NMDA受体拮抗剂、血管紧张素转换酶抑制剂和甘草酸的重量配比为1：10：0.5-2。本专利技术的第二方面是提供一种包含所述药物组合物的药物制剂，其包括所述药物组合物和药学上可接受的载体。在一个实施方案中，所述药物制剂为口服制剂、注射制剂或喷雾剂。本专利技术的第三方面是提供所述药物组合物在制备治疗肺纤维化药物中的应用。本专利技术发现NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂在抑制肺成纤维细胞增殖、肺泡上皮细胞损伤转化方面产生了明显的协同作用，在添加甘草酸后，这种协同作用进一步增强。所述药物组合物具有较大的市场开发价值，可作为治疗肺纤维化药物进行深层次研发。具体实施方式还可进一步通过实施例来理解本专利技术，其中所述实施例说明了一些制备或使用方法。然而，要理解的是，这些实施例不限制本专利技术。现在已知的或进一步开发的本专利技术的变化被认为落入本文中描述的和以下要求保护的本专利技术范围之内。本专利技术中，所述的协同作用一般是指组分组合后的生物学效应，与基于单独使用单个组分时期望产生给定的生物效应所要求的含量相比，组合物的活性明显高于单个组分的叠加效应。通俗来讲，即组合物产生了1+1>2的生物学效应。基于上述协同作用理论，可根据非专利文献ChouTC.Theoreticalbasis,experimentaldesign,andcomputerizedsimulationofsynergismandantagonismindrugcombinationstudies.[J].PharmacologicalReviews,2006,58(3):621-681.中提出的标准确立特定的化合物组分之间是否具有协同、相加或拮抗作用，所述多组分协同作用利用如下公式计算：CI＝A/Ae+B/Be+C/CeA、B和C是指药物组合物中三种化合物组分的剂量，Ae、Be和Ce是指单独采用单一化合物组分达到药物组合物的抑制效率所需的单个组分的剂量，当CI(CombinationIndex)值小于1时，并且CI值越小说明组分之间的协同作用越强，说明组分具有协同作用，CI值等于1或大于1时说明组分具有等效或拮抗作用。对于具体的试验数据处理，可通过CalcusynV2.0(BIOSOFT，MO，USA)进行相关协同作用计算实施例1药物组合物对大鼠肺成纤维细胞增殖的影响大鼠肺成纤维细胞原代培养：取出生后1-4天的Wistar乳鼠，将乳鼠在酒精中浸泡后取出，转移至超净台上的玻璃培养皿中，消毒后通过手术将乳鼠肺组织取出。置于盛有PBS(含有200U/ml青链霉素)的玻璃平皿中，冲洗去血。用眼科剪将肺分成几个肺叶，用镊子去除周边的血凝块及纤维组织，用眼科剪剪去肺门处的支气管和血管，再用含有双抗的PBS冲洗1遍。将肺组织剪碎成1mm3大小，加入含有双抗的PBS，将肺组织块吹打开，静置15min后，更换新的PBS。吸取组织块接种于培养瓶中，每瓶20-25块左右，每小块间距0.5cm左右。组织块放置好后，轻轻将培养瓶翻转，让瓶底朝上，向瓶内加入2ml左右的培养液(含10％FBS的DMEM低糖培养基，Hyclone，美国)，盖好瓶盖，将培养瓶倾斜放置在温箱中，干贴壁3h后，将培养瓶慢慢翻转平放，继续静置培养。贴块贴壁72h后，镜下可见大量的成纤维细胞爬出，将组织块去除，继续培养2-3天，待细胞长满，即可传代。所述肺成纤维细胞为长梭形形态，常呈漩涡状生长；取5代后处于对数生长期细胞用于后续实验。试验方法：将获得的大鼠原代肺成纤维细胞以5×104个/ml接种于96孔细胞培养板中，每孔200ul；空白组直接添加DMEM培养基，给药组添加含药培养基(每组分别添加美金刚胺和/或雷米普利)，每组5孔，在37℃含5％CO2孵箱中培养24h，然后采用MTT法测定细胞活性，计算各组抑制率。抑制率＝(空白组OD值-给药组OD值)/空白组OD值×100％具体结果如下：美金刚胺雷米普利抑制率(％)CI空白组--0-给药组10.25ug/ml-1.3±0.6-给药组20.5ug/ml-4.1±0.3-给药组31ug/ml-7.4±0.4-给药组4-1ug/ml10.9±0.8-给药组5-5ug/ml33.2±1.7-给药组6-10ug/ml48.9±1.3-给药组71ug/ml5ug/ml53.6±1.90.499给药组80.5ug/ml5ug/ml55.8±1.60.424给药组90.25ug/ml5ug/ml50.3±1.10.535对于肺纤维化疾病来说，虽然致病机制目前仍不十分清楚，但其主要本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗肺纤维化的药物组合物；其包括NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗肺纤维化的药物组合物；其包括NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NMDA受体拮抗剂选自：MK-801、氯胺酮、美金刚胺和/或艾芬地尔。优选地，所述血管紧张素转换酶抑制剂为雷米普利。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述血管紧张素转换酶抑制剂选自：卡托普利、依那普利、贝那普利和/或雷米普利。优选地，所述血管紧张素转换酶抑制剂为雷米普利。4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述NMDA受体拮抗剂和血管紧张素转换酶抑制剂的重量配比为1：1-100。5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘海英，徐颖，于得泓，曲治权，战伟，周鑫，王书惠，赵志轩，刘伦翠，白吉祥，
申请(专利权)人：牡丹江医学院，
类型：发明
国别省市：黑龙江,23