一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物制造技术

本发明专利技术提供一种稳定的恩曲他滨替诺福韦药物组合物。本发明专利技术制备的药物组合物能够有效的控制有效成分在制备、存储过程中降解，提高药物物理和化学稳定性。本发明专利技术还涉及所述药物组合物的制备方法及其用途。

【技术实现步骤摘要】
一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物
本专利技术涉及医药领域，具体的说，涉及一种恩曲他滨替诺福韦药物组合物及其制备方法。
技术介绍
恩曲他滨替诺福韦片为恩曲他滨与富马酸替诺福韦二吡呋酯的复方制剂，规格为每片含200mg恩曲他滨和300mg富马酸替诺福韦二吡呋酯，商品名为，由美国吉利德科学公司(GileadSciencesInc.)开发，最初于2004年在美国上市，适用于与其它抗逆转录病毒药物联用，治疗成人和12岁(含)以上儿童的HIV-1感染，并于2012年5月11日获得FDA批准用于成年人暴露前预防，降低高风险者通过性传播获得HIV-1感染的风险(预防HIV-1感染)。CN1738628A公开了恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物，该药物组合物通过用水溶液进行湿法制粒，然后加入超颗粒(extragrannlar)组分，再加入硬脂酸镁并压制，从而制备得到片剂。该片剂可进一步用薄膜包衣。此外，研究发现，恩曲他滨溶解性好，但是溶解后粘性较大，采用常规的片剂制备工艺制备的恩曲他滨溶出慢，且在长期放置后出现溶出下降的现象。恩曲他滨在遇水后粘性大，容易在药物表面形成一层薄膜，阻止水分子进入，崩解剂难以迅速发挥作用，导致片剂崩解缓慢，进而影响药物溶出。富马酸替诺福韦二吡呋酯遇水和热不稳定，易降解，制备片剂所使用的辅料如选择不当以及制备过程的不合理都会影响片剂的稳定性和有效成分的释放。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的药物组合物及其制备方法，该药物组合物能够有效的控制有效成分在制备、存储过程中降解以及有效成分晶型的改变，提高药物物理和化学稳定性。本专利技术采用异丙醇进行湿法制粒，可以显著地提高恩曲他滨和替诺福韦二吡呋酯药物组合物的稳定性。本专利技术提供一种恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯的片剂，该片剂具有与Truvada相似的体外溶出行为，同时能够有效的控制有效成分在制备、存储过程中降解提高药物物理和化学稳定性的优点。本专利技术的组合物可与其他抗逆转录酶药物联合使用治疗病毒感染，特别的用于治疗HIV感染。本专利技术提供一种药物组合物，所述药物组合物含有以下成分：恩曲他滨、替诺福韦和药学上可接受的辅料。上述的药物组合物中的替诺福韦选自富马酸替诺福韦二吡呋酯。上述的药物组合物中的药学上可接受的辅料包括填充剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和/或可选的包衣材料。上述的药物组合物中的填充剂选自预胶化淀粉和甘露醇。上述的药物组合物中的崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠。上述的药物组合物中的润湿剂选自异丙醇。上述的药物组合物中的润滑剂选自硬脂酸镁。上述的药物组合物中的可选的包衣材料选自欧巴代。所述欧巴代为混合物质，其中包含任选的成膜剂、润滑剂、增塑剂、抗粘剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等。一种优选实施方案，药物组合物按重量百分比计含有恩曲他滨20％、富马酸替诺福韦二吡呋酯30％、崩解剂5％、填充剂和/或粘合剂43％和润滑剂2％。一种优选实施方案，药物组合物按重量百分比计含有恩曲他滨20％、富马酸替诺福韦二吡呋酯30％、甘露醇30.5％、预胶化淀粉12.5％、交联羧甲基纤维素钠5％和硬脂酸镁2％。一种优选实施方案，所述崩解剂选自交联羧甲基纤维素钠；所述填充剂选自预胶化淀粉和甘露醇；所述润滑剂选自硬脂酸镁。一种优选实施方案，上述药物组合物通过湿法制粒、压片制备得到片剂，其中湿法制粒过程中使用的润湿剂为异丙醇。含有上述任选的药物组合物的包衣片剂制备方法，通过以下步骤：1)将恩曲他滨粉碎过80目筛，备用；将富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛分散，备用；2)将组合物中的崩解剂、填充剂和/或粘合剂、步骤1)制得的恩曲他滨和富马酸替诺福韦二吡呋酯投入多向运动混合机中混合得预混药粉；3)预混药粉投入高效湿法混合制粒机，加入异丙醇，搅拌，制得软材，将软材过16目筛，干燥，干燥后的颗粒用20目筛进行整粒；4)压片包衣：将步骤3)所得产品与与润滑剂投入多向运动混合机内，混合、压片、包薄膜衣。一种优选实施方案，上述制备方法中的崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠；所述填充剂和/或粘合剂优选预胶化淀粉和甘露醇；所述润滑剂优选硬脂酸镁。一种优选实施方案，上述制备方法中包薄膜衣中使用的包衣优选欧巴代。所述欧巴代为混合物质，其中包含任选的成膜剂、润滑剂、增塑剂、抗粘剂、增稠剂、着色剂、消泡剂、遮光剂等一种通过上述制备方法得到的包衣片剂。具体实施方式以下通过具体实施例详细说明本专利技术的实施过程和产生的有益效果，旨在帮助阅读者更好地理解本专利技术的实质和特点，不作为对本案可实施范围的限定。实施例1制备方法：异丙醇用作制粒润湿剂，在干燥过程中除去，在制软材过程中，根据具体情况在理论值的80％～120％范围内浮动。生产环境特殊要求：以下生产环境要求相对湿度在50％以下。将富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛分散，备用；将恩曲他滨进行粉碎过80目筛，备用；将甘露醇，在85±5℃条件下干燥至水分小于0.5％，将预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠于90±5℃干燥至水分小于1.5％；将硬脂酸镁70±5℃干燥至水分小于2.5％，备用；将预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯、甘露醇投入多向运动混合机中混合得预混药粉。将预混药粉投入高效湿法混合制粒机，缓慢加入异丙醇，控制搅拌，将制得的软材用16目筛制粒；将制得的软材在温度50±5℃条件下干燥至水分小于1.5％，干燥后的颗粒用20目筛进行整粒。外加硬脂酸镁投入多向运动混合机内，混合、压片，欧巴代包薄膜衣，即得。实施例2(参照对比文献CN1738628A制备)制备方法：纯化水用作制粒润湿剂，在干燥过程中除去，在制软材过程中，根据具体情况在理论值的80％～120％范围内浮动。生产环境特殊要求：以下生产环境要求相对湿度在50％以下。将富马酸替诺福韦二吡呋酯过40目筛分散，备用；将恩曲他滨进行粉碎过80目筛，备用；将一水乳糖、预胶化淀粉、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠90±5℃干燥至水分小于1.5％；硬脂酸镁70±5℃干燥至水分小于1.5％，备用；将交联羧甲基纤维素钠、恩曲他滨、富马酸替诺福韦二吡呋酯、一水乳糖、微晶纤维素投入多向运动混合机中混合得预混药粉。将预混药粉投入高效湿法混合制粒机，缓慢加入纯化水，控制搅拌，将制得的软材用16目筛制粒；将制得的软材在温度50±5℃条件下干燥至水分小于1.5％，干燥后的颗粒用20目筛进行整粒。外加硬脂酸镁投入多向运动混合机内，混合、压片，欧巴代包薄膜衣，即得。实施例3取按照实施例1～2制备的样品与原研品，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，在900ml0.01mol/L的盐酸溶液中的溶出度比较结果见表1～2。表1本专利技术与市售品Truvada中恩曲他滨溶出曲线结果表2本专利技术与市售品Truvada中替诺福韦二吡呋酯溶出曲线结果由结果表明本专利技术比原研品更快速释放，作为速释制剂具有更快速的溶出优势。实施例4取按照实施例1～2制备的样品与原研品Truvada，在温度25±2℃、湿度60％±5％条件下放置9个月及在温度40±2℃、湿度75％±5％条件下放置6个月，其杂质对比结果见表3。表3本专利技术与原研市售品Truvada有关物质对比研究结果表由试验结果本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物按重量百分比计含有恩曲他滨20％、富马酸替诺福韦二吡呋酯30％、崩解剂5％、填充剂和/或粘合剂43％和润滑剂2％。

【技术特征摘要】
1.一种药物组合物，其特征在于：所述药物组合物按重量百分比计含有恩曲他滨20％、富马酸替诺福韦二吡呋酯30％、崩解剂5％、填充剂和/或粘合剂43％和润滑剂2％。2.根据权利要求1所述的药物组合物，药物组合物按重量百分比计含有恩曲他滨20％、富马酸替诺福韦二吡呋酯30％、甘露醇30.5％、预胶化淀粉12.5％、交联羧甲基纤维素钠5％和硬脂酸镁2％。3.根据权利要求1～2任一项所述的药物组合物，所述药物组合物通过湿法制粒、压片制备得到片剂，其中湿法制粒过程中使用的润湿剂为异丙醇。4.含有权利要求1～2任一项所述的药物组合...

【专利技术属性】
技术研发人员：周仕川，江智勇，李方群，曾琴，雷有成，曹燕，贾晓曼，向志祥，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51