含激素的乳液制造技术

本发明专利技术涉及一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含：a)基于水包油乳液计算，1.0g/l至2.5g/l的孕激素和/或0.05g/l至0.3/l的雌激素，和b)基于水包油乳液计算，100g/l至300g/l的油组分，该油组分包括：i)基于油组分的总重量计算，含量为70至95wt％的鱼油甘油三酯；以及ii)基于油组分的总重量计算，含量为5至45wt％的中链甘油三酯(MCT)。

Hormone containing emulsion

【技术实现步骤摘要】
含激素的乳液本申请是申请日为2013年2月25日、申请号为CN201380011584.6、专利技术名称为“含激素的乳液”的专利技术专利申请的分案申请，在此通过引用将原母案申请全部内容结合到本申请中。
本专利技术涉及用于胃肠外给予的含有激素的水包油乳液，该乳液包含：孕激素和/或雌激素；和鱼油甘油三酯以及包含所述水包油乳液的药物组合物或由该水包油乳液组成的药物组合物。该药物组合物具体用于治疗或预防中风和/或外伤之后的神经损伤，和/或用于治疗或预防脑震荡和/或中枢神经系统的外伤性损伤后的神经损伤。
技术介绍
创伤性脑损伤(TBI)为一种外部机械力引起的大脑非变性的，非先天的损害，该损害可能导致永久的或临时的认知损伤，物理和心理功能损伤同时伴有知觉的下降或状态改变。作为TBI的结果，一些患者在执行日常生活活动中需要长期的或终身的帮助。尽管TBI引起的问题存在坏处，但当前经批准的药物都不能有效改善TBI引起的死亡率或TBI导致的后果。然而，最近的两次临床试验已证明使用甾类激素孕酮成功治疗了TBI(Xiao等,2008,Crit.Care,12:R61；Wright等Ann.Emerg.Med.2007,49:391-402)两起研究都表明孕酮是安全并且在TBI患者中能被很好地耐受，并且向TBI患者给予孕酮导致死亡率下降。此外，专利申请WO2006/102644、WO2006102596、WO2008/039898、US2011/0262494和US2011/0262495概述了通过胃肠外给予孕激素来治疗TBI的方法。进一步，Alkayed等人于Stroke31,161(2003)中描述了皮下给予雌激素和孕酮对于中风患者症状的正面影响。中风，也称为脑血管意外(CVA)，为脑供血紊乱导致的脑功能快速损失。该情况可由堵塞(血栓形成、动脉栓塞)或出血(渗血)引起的局部缺血(缺少血液流动)引起。结果，脑部受影响的区域不能发挥作用，这可能导致身体一侧的一个或多个肢体不能移动，不能理解语言或不能用语言表达，或者不能看到视野中的一侧。中风为一种医疗紧急情况，并可引起永久的神经损伤，并发症和死亡。这是美国和欧洲的成年残疾的主要原因，以及全世界成年残疾的第二主要原因。导致中风的风险因素包括年纪大、高血压(血压高)、以前患过中风或瞬时局部缺血疾病发作(TIA)、糖尿病、高胆固醇、吸烟和心房纤颤。高血压是中风的最重要的可改变的风险因素。给予孕激素(例如孕酮progesterone)和/或雌激素(例如雌二醇)的最有效途径是经胃肠外给予，例如静脉注射给予。然而，孕酮和/或雌二醇分子具有疏水性，因此它们在水中溶解性低，产生了配方上的限制。水溶液制得的配方不能向患者输送有效治疗剂量的孕酮。然而，孕酮和/或雌二醇是足够亲脂的，以使得能在疏水溶剂中获得其治疗有效浓度，该溶剂例如基于甘油三酯的溶剂。经静脉输注水包油乳液来输送疏水药物是本领域已知的。在Wright等，Ann.Emerg.Med.2007,49:391-402中使用了一种2组分系统，其中首先将孕酮溶解于醇溶液中(第一组分)，然后将该孕酮的醇溶液注射至市场上购得的脂乳液20％(FreseniusKabi,瑞典)中(第二组分)，并手动混合(例如通过摇动)，不久后静脉给予该醇溶液/乳液混合物。该制备方法有多种不利之处：首先，向TBI患者给予醇溶液是不理想的。第二，在用醇辅助溶解孕酮和/或雌二醇时，低强度的剪切手动混合不能使所有孕酮/雌二醇都进入油相中。因此，此种乳液仅能使得有限量的孕酮或雌二醇乳液化，因此必须给予大量的脂质以达到所需的血清-孕酮和/或雌激素水平。然而，向患者给予大量的乳液，和/或大量的脂质可能有严重的后果，例如导致血脂过多或浮肿。结果是，该患者接受了不需要的脂质和/或液体负荷，因此处于不利反应的风险中。此外，不溶解的孕激素和/或雌激素对于水相中的结晶作用，以及后续的氧化敏感，因此这不仅提高了组合物中聚集的颗粒物质的含量，而且导致了较多的有效成分的退化。的确，已经显示出，当将孕酮的醇溶液注射至市售的脂质溶液组合物中(例如20％)时，一部分的激素以结晶形式出现而不是溶解于乳液中。已有报告表明该不溶解的孕酮将吸附于输送袋和给料导管的表面。并非所有的孕酮都进入该2组分乳液的油相中，这导致到达最终组合物中的孕酮的浓度不确定，且该激素的生物效能不确定。最后，由于稳定性的问题，2组分系统的孕酮-脂质混合物必须仅在给药之前数小时内制备(即，在使用前数小时内将第一组分加入至第二组分并混合)，因为所得混合物不能于室温下储藏。根据需要制备这些混合物既费时，同时对医生也不方便，且特别是在治疗TBI情况下不能令人满意，其中提高治疗效果对于患者是很重要的。用于制备含激素的乳液的其他替代方法中，可在制备脂质乳液过程中直接将激素加入至油中(WO2004/110402)。CN101152186描述了在制备注射用孕酮配方中使用表面活性剂SolutolS15或poloxamer188的情况。当使用这些表面活性剂时可能实现高的孕酮溶解性，但静脉给予高浓度的这些表面活性剂与不受欢迎的副作用相关，这些副作用包括中等程度的组织胺释放、风疹和过敏性反应(瘙痒症、红斑)。现有技术中已知的增加孕酮和/或雌二醇在脂质乳液中溶解性的一个方法是使用有机溶剂。孕酮可高度溶解于苯甲酸或其衍生物中。例如，JP60-258110描述了使用苯甲酸苄酯来增加孕酮在脂质溶液中的溶解度的情况。然而，苄醇和苯甲酸苄酯通常是有毒的，并已知会引起过敏，因此将它们包含于胃肠外给予的组合物中被认为是很危险的。不考虑与乳液的可溶性和稳定性相关的问题，还存在提高该激素在治疗或预防神经损伤中的效用的问题。有人惊讶地发现，与现有技术相关的问题可通过胃肠外给予含有激素的水包油乳液来解决，该乳液包含孕激素和/或雌激素；和富含ω-3脂肪酸的鱼油和/或含有一种或多种ω-3脂肪酸部分的磷脂。定义本文使用的术语“油”可与“脂质”和“脂肪”完全互换，并指在体温时(例如约37℃)为液态的亲脂的高沸点化合物，并且在注射配方中为药学上可接受的。本专利技术的油包括甘油酯、部分甘油酯、脂肪酸残基和非甘油酯及其混合物。除非另有说明，否则磷脂不包含于本文使用的术语"油"中。本文使用的术语"水包油乳液"是指其中液态油以小液滴形式(离散相)分散于水介质(连续相)中的胶体分散体系。本文使用的术语"磷脂"是指具有一个或两个脂肪酸和一个磷酸根基团的甘油酯。除了甘油衍生的磷脂，本文使用的术语“磷脂”还包括鞘磷脂。本文使用的术语“水介质”是指含水液体。除非明确以单数形式指明，否则本文使用的非限定数量形式的所指表示单数和复数两种形式。此处所使用的短语"治疗有效量"是指该药物给予量能对有需要的受试者提供具体的药理学反应。应注意，虽然药物的治疗有效量或治疗水平在治疗本文描述的病症/疾病中不总是有效的，但此种剂量仍被本领域技术人员认为是治疗有效量。为方便起见，示例性的剂量、药物输送量、治疗有效量和治疗水平下文将参考成人受试者提供。如需治疗特定的受试者和/或病症/疾病，本领域技术人员可按照标准操作规程调整该用量。除非另有说明，否则本文使用的术语"每体积的重量百分比"或"％wt/vol"是指每100mL的组合物中含本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含：a)基于水包油乳液计算，1.0g/l至2.5g/l的孕激素和/或0.05g/l至0.3/l的雌激素，和b)基于水包油乳液计算，100g/l至300g/l的油组分，该油组分包括：i)基于油组分的总重量计算，含量为70至95wt％的鱼油甘油三酯；以及ii)基于油组分的总重量计算，含量为5至45wt％的中链甘油三酯(MCT)。

【技术特征摘要】
2012.02.29 EP 12157546.81.一种用于胃肠外给予的含激素的水包油乳液，所述乳液包含：a)基于水包油乳液计算，1.0g/l至2.5g/l的孕激素和/或0.05g/l至0.3/l的雌激素，和b)基于水包油乳液计算，100g/l至300g/l的油组分，该油组分包括：i)基于油组分的总重量计算，含量为70至95wt％的鱼油甘油三酯；以及ii)基于油组分的总重量计算，含量为5至45wt％的中链甘油三酯(MCT)。2.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中所述脂肪酸包含二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)，且它们占所述脂肪酸的重量比为至少45％。3.根据权利要求2所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯由脂肪酸酯化的甘油组成，其中ω-3脂肪酸的总量，基于酯化的脂肪酸的总量计算，为至少50wt％。4.根据权利要求3所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯包含的ω-3脂肪酸由以下组成：基于总的ω-3脂肪酸重量计，30％或更多的二十碳五烯酸，30％或更少的二十二碳六烯酸，和40％或更少的二十二碳五烯酸。5.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述鱼油甘油三酯和所述中链甘油三酯的重量比为2：1至7：1。6.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述中链甘油三酯含量为5至30wt％，基于油组分的总重量计。7.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含中链甘油三酯，且含量基于油组分的总重量计，为10至45wt％。8.根据权利要求1所述的含激素的水包油乳液，其特征在于，所述乳液包含孕激素和雌激素,优选两者重量比为2：1至500：1。9.根据权利要求8所述的含激素的水包油...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊洛纳·卡斯帕，沃尔克·克吕格，多里斯·勒特莱因，马丁·沃尔夫，尤尔根·施密特，
申请(专利权)人：贝朗医疗有限公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE