含普拉沙星的液体组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含在水溶液中的普拉沙星和作为抗氧化剂的柠檬酸或硫代甘油的液体形式的药物组合物。

Liquid Composition Containing Prafloxacin

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含普拉沙星的液体组合物本专利技术涉及包含在水溶液中的普拉沙星（pradofloxacin）和作为抗氧化剂的柠檬酸或硫代甘油的液体形式的药物组合物。可以例如通过使用抗氧化剂提高溶液的化学稳定性。可由此防止成分的氧化降解。这在情况特别如此的注射液中也是常规的。普拉沙星通常已知对氧化敏感。此外，普拉沙星具有从其溶液中沉淀的倾向。这一过程有时非常缓慢。因此测定某一普拉沙星溶液是否储存稳定是不容易的并且耗时的。有时例如通过替代地选择在使用前不久重构的冻干产品来避免这些问题。但是，冻干产品在实践中难操作并且通常仅具有在重构之后不超过4周的重构溶液保质期，或由于形成粒子的可能性而必须直接弃置。因此，即用型溶液作为注射液是有利的。还必须有合适量的氟喹诺酮在给药后进入血清，这也描述在WO99/29322中。再者，这当然不是可注射氟喹诺酮组合物的问题并且也可能依赖于所涉的动物物种。还希望提供实现普拉沙星的高浓度的组合物。对于给药于动物的肠胃外制剂，皮下或肌内施用通常是优选的。用于皮下或肌内施用的体积不能在体积上扩大，并且有利的是每个注射点注射小于10ml的体积。因此活性成分如普拉沙星的浓度必须高（例如10至30%）。还发现，液体可注射普拉沙星组合物可表现出变色，这可通过抗氧化剂避免。还发现，不容易找到不仅防止普拉沙星氧化而且没有任何其它不想要的效应的合适的抗氧化剂。已经发现了含普拉沙星的即用型可注射组合物，所述组合物包含足够浓度的氟喹诺酮，在储存在制药条件下时稳定并且没有粒子形成，特别避免普拉沙星的氧化降解并在储存过程中保持溶液颜色，良好耐受并具有良好的血清动力学。本专利技术因此涉及：一种液体组合物，其包含：(a)1至30%(w/v)普拉沙星(b)1至30%(w/v)的酸(c)0.01至1%(w/v)的选自柠檬酸和硫代甘油的抗氧化剂(d)如果适当，另外的药物辅助剂和/或添加剂(e)和水作为溶剂。本专利技术还涉及上述液体组合物在动物细菌感染的治疗中的用途。氟喹诺酮抗生素普拉沙星作为下式的8-氰基-1-环丙基-7-((1S,6S)-2,8-二氮杂双环[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1,4-二氢-4-氧代-3-喹啉甲酸（普拉沙星）描述在WO97/31001中。术语普拉沙星包括其盐、水合物和盐的水合物。光学活性的普拉沙星可以其外消旋物的形式或以对映异构体形式存在。根据本专利技术不仅可使用纯对映异构体，还可使用它们的混合物。通常用于制药用途的普拉沙星是具有S,S-吡咯烷并哌啶（pyrrolidino-piperidine）取代基的异构体。合适的盐是可药用的酸加成盐和碱式盐。可药用盐是指例如盐酸、硫酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、琥珀酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、4-甲苯磺酸、半乳糖醛酸、葡糖酸、扑酸（embonicacid）、谷氨酸或天冬氨酸的盐。此外，根据本专利技术的化合物可结合到酸性或碱性离子交换剂上。可提到的可药用的碱式盐是碱金属盐，例如钠或钾盐，碱土金属盐，例如镁或钙盐；锌盐、银盐和胍盐。水合物不仅是指氟喹诺酮本身的水合物，还是指其盐的水合物。可提到的一个特定实例是稳定的普拉沙星三水合物（参见WO2005/097789）。根据一个优选实施方案，在根据本专利技术的液体组合物的制备中使用普拉沙星三水合物。固体普拉沙星在某些情况下可形成各种晶体变型；参见WO00/31076（晶体变型B）、WO00/31075（晶体变型A）、WO00/52010（晶体变型C）、WO00/52010（晶体变型D）、WO00/31077（半盐酸盐）。在普拉沙星的晶型中，无水变型B是优选的。本专利技术的液体组合物含有3至30%，优选10至25%，更优选15至25%的浓度的普拉沙星。根据进一步的实施方案，本专利技术的液体组合物含有5至15%，优选10至15%的浓度的普拉沙星。这种进一步实施方案优选用于中等体重的动物，例如在治疗时体重最多大约100kg的动物。在体重大于大约100kg的动物的情况下，氟喹诺酮通常以5至30%，优选10至25%，尤其优选15至25%的量使用。除非另行指明，百分比数据在每种情况下作为w/v（即以克/100毫升溶液）给出并在盐或水合物的情况下计算为参考纯普拉沙星的含量。本专利技术组合物应该轻微至中等酸性。它们通常具有pH5或更低，优选pH2至4.8，更优选pH3至4.8。原则上可以使用多种多样的酸调节本专利技术液体组合物的pH。但是发现，本领域中常用的一些酸造成不理想的效应，特别是普拉沙星的沉淀。已经发现下列酸仅允许活性成分的低浓度且因此对本专利技术组合物不优选：天冬氨酸、谷氨酸、柠檬酸、酒石酸或盐酸。根据本专利技术可优选使用的酸是：乙酸、葡糖酸、葡糖酸内酯、甲磺酸、乳酸、磷酸或丙酸。葡糖酸或葡糖酸内酯和甲磺酸特别优选。上述酸在本专利技术组合物中的浓度为1至30%(w/v)，优选5至20%(w/v)，更优选5至15%(w/v)。葡糖酸内酯特别是指葡萄糖酸δ-内酯。在水存在下，葡萄糖酸δ-内酯水解成葡糖酸，作为化学平衡建立内酯形式与酸形式之间的平衡。水的高浓度、热和高pH使该平衡移向葡糖酸侧。为了防止普拉沙星氧化，需要抗氧化剂。如果没有抗氧化剂，黄色溶液的颜色变得带棕色或甚至变成棕色，出现晶体并有可能形成普拉沙星的降解产物。发现不是很多抗氧化剂适用于防止普拉沙星氧化，例如焦亚硫酸钠（sodiumdisulfite）、谷胱甘肽、酒石酸或抗坏血酸不合适，因为它们不能防止变色，导致在溶液中形成粒子或降解产物。本专利技术组合物中的抗氧化剂选自柠檬酸和硫代甘油，柠檬酸是优选的。优选的硫代甘油是1-硫代甘油。该组合物中的抗氧化剂浓度为0,01至1%(w/v)，优选0,05至0,5%(w/v)，更优选0.05至0.3%(w/v)。发现其它抗氧化剂在防止该组合物变色方面不太有效或甚至无效。该液体组合物含有水作为溶剂。根据一个实施方案，水是唯一溶剂。根据另一实施方案，可作为助溶剂加入水混溶物质，可提到的实例是甘油、丙二醇、聚乙二醇、耐受的醇（toleratedalcohol）如乙醇、苄醇或正丁醇、乳酸乙酯、乙酸乙酯、三醋精、N-甲基吡咯烷酮、碳酸亚丙酯、丙二醇、四氢呋喃聚乙二醇醚（glycofurol）、二甲基乙酰胺、2-吡咯烷酮、二甲亚砜、异亚丙基甘油（isopropylideneglycerol）或甘油缩甲醛（glycerinformal）。优选的助溶剂是乙醇、苄醇或正丁醇。也可使用多于一种助溶剂的混合物。助溶剂通常以最多50%，优选1至30%，特别优选5-20%的浓度存在。根据本专利技术的一个实施方案，该液体组合物除水或水混溶物质外还可含有乳液形式的油作为溶剂。其中，可提到的物质是植物油、动物油和合成油，如棉籽油、芝麻油、大豆油、具有C12-C18的链长的中链甘油三酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯或石蜡。在本专利技术液体组合物中，溶剂通常以大约98至35%、98至40%或98至45%，优选大约90至60%或在另一优选实施方案中大约95至75%，或尤其优选80至60%或在另一尤其优选的实施方案中94至80%的浓度使用。百分比数据在每种情况下作为w/v给出。该液体组合物可含有防腐剂，例如脂族醇，如苄醇、乙醇、正丁醇、酚、甲酚、氯丁醇、对羟基苯甲酸酯（特别是甲酯和丙酯）、羧酸的盐或游离酸，如山梨酸、苯甲酸、乳酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.液体组合物，其包含：(a) 1至30% (w/v)普拉沙星(b) 1至30% (w/v)的酸(c) 0.01至1% (w/v)的选自柠檬酸和硫代甘油的抗氧化剂(d) 如果适当，另外的药物辅助剂和/或添加剂(e) 和水作为溶剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.02.13 EP 17155885.11.液体组合物，其包含：(a)1至30%(w/v)普拉沙星(b)1至30%(w/v)的酸(c)0.01至1%(w/v)的选自柠檬酸和硫代甘油的抗氧化剂(d)如果适当，另外的药物辅助剂和/或添加剂(e)和水作为溶剂。2.根据权利要求1所述的液体组合物，其中所述抗氧化剂是柠檬酸。3.根据权利要求1所述的液体组合物，其中所述抗氧化剂是硫代甘油。4.根据前述权利要求任一项所述的液体组合物，其中所述抗氧化剂以0.05至0.5%(w/v)...

【专利技术属性】
技术研发人员：I黑普，P比利安，
申请(专利权)人：拜耳动物保健有限责任公司，
类型：发明
国别省市：德国,DE