一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种他唑巴坦重要中间体1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法。首先乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品，进一步精制得到三氮唑成品。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。

Preparation of 1H-1,2,3-triazole, an important intermediate of tazobactam

【技术实现步骤摘要】
一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法
本专利技术涉及一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，属于医药化工

技术介绍
1H-1,2,3-三氮唑是合成β-内酰胺抑制剂他唑巴坦的重要中间体，CN105085544A、CN107033161A等专利中均采用1H-1,2,3-三氮唑作为中间体。1H-1,2,3-三氮唑也可用于其他药物的合成。另外，1H-1,2,3-三氮唑还可以用于电子产品的清洗剂中，是一种用途广泛的化学物质。1H-1,2,3-三氮唑，分子式：C2H3N3，分子量：69.07，CAS号：288-36-8，结构式如下：文献报道的制备1H-1,2,3-三氮唑的方法较多，主要有以下几种：1.专利文献CN200710069580X：以苯并三氮唑为起始原料，经高锰酸钾氧化开环得到4,5-二羧基三氮唑，然后再催化剂作用下高温脱羧，得到三氮唑粗品，粗品再经过氧化、活性炭脱色、精馏，得到精制品。该方法为目前制备1H-1,2,3-三氮唑的主要方法，大生产技术也较为成熟，适合化工品的生产。但该方法中要高温氧化脱羧，条件剧烈，生产过程中存在较大的安全风险，高锰酸钾的反应副产物是二氧化锰、氧化锰、三氧化二锰等固体废渣，而且粗品需经过氧化除杂、活性炭脱色、精馏等步骤，制备过程过于繁琐，不符合医药行业的绿色、安全、低能耗、低污染的生产原则。2.吴禄勇等人(吴禄勇，王克克，陈昱学，宋鑫明，1H-1,2,3-三氮唑的合成改进[J]，《广东化工》，2010.10(39)：6-7)以氯化苄为起始原料，与叠氮化钠反应的到苄基叠氮，然后再与乙炔反应得到苄基三氮唑，最后经过加氢脱去苄基得到三氮唑粗品，精馏后得到精制品。该方法使用的起始原料氯化苄不稳定，易分解生成刺激性气体氯化氢，且用到极易爆炸的叠氮化钠，后期又使用乙炔高压反应，整个过程存在极大的安全风险，不适合于工业化大生产。3.专利文献US5478947：以烷基磺酰肼为起始原料，与二氯乙醛、氨气反应，得到三氮唑。此法与肖国民等(肖国民，杨为华，宋哲文，谭仁宾，1,2,3-三氮唑的合成工艺研究[J]，《精细化工中间体》，2002.02(32)：14-16)和姜红梅(姜红梅，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《浙江化工》，2003(34)：13)所采用的方法较为类似，是以对甲苯磺酰氯为原料，与水合肼反应得到对甲苯磺酰肼，然后再与乙二醛、氨气反应，减压蒸馏得到三氮唑。该方法是以硫酸肼化合物为起始原料，与醛反应成腙化物，再与氨气作用下反应制备三氮唑，起始原料价格较贵，而且反应时间较长，收率不高，也未阐述产物纯度。4.成兰兴等(成兰兴，师传兴，1H-1,2,3-三氮唑合成新工艺[J]，《广东化工》，2011(1)：65,71)和潘海龙(潘海龙，1H-1,2,3-三氮唑的合成[J]，《化学工程与装备》，2012(9)：12-12,54)是以水合肼、乙二醛和盐酸羟胺为原料，经肟化、腙化和乙酰基化等反应，得到三氮唑粗品，减压蒸馏得到精制品。该方法需要严格控温，条件苛刻，而且需要使用特殊催化剂，价格昂贵，成本高，不适合放大生产。
技术实现思路
本专利技术克服了上述现有技术的不足，提供了一种新的1H-1,2,3-三氮唑的制备方法。该方法操作简单，生产周期短，后处理简单，产生三废少，尤其是相较金属氧化物做氧化剂产生大量固体废渣的工艺而言，本专利技术基本不产生废渣，而且所得产品收率高、纯度好、成本低，更适合工业化大生产。本专利技术的技术方案是：一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；(2)中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品；(4)三氮唑粗品进一步精制得到三氮唑成品。反应式如下：所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、醋酸铵或碳酸铵。所述催化剂为过氧乙酸、过氧化氢、过氧化钠或次氯酸钠。所述亚硝酸盐为亚硝酸铁、亚硝酸钙、亚硝酸镁、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸锂或亚硝酸铜。进一步，其方法具体反应步骤如下：(1)将乙二醛加入到极性溶剂A中，控温-10～30℃，滴加盐酸羟胺水溶液，反应液逐渐析出白色固体，滴加完毕，升温至50～80℃使固体溶解，反应0.5～5h，降温析晶，得中间体一；(2)将中间体一加入到极性溶剂B中，控温10～40℃，加入铵盐，滴加催化剂，保温反应0.5～5h，滤液减压蒸除溶剂，得中间体二粗油；然后采用精制溶剂C重结晶，得中间体二纯品；(3)将中间体二加入到极性溶剂D中，控温-20～0℃，在酸性条件下，滴加亚硝酸盐溶液，滴毕，反应1～2h；然后调节反应液呈碱性，静置分层，有机相经洗涤、干燥，蒸除溶剂，得三氮唑粗品；(4)三氮唑粗品减压蒸馏，收集135～145℃馏分，得无色透明液体，即为三氮唑精品。优选的，所述步骤(1)中，极性溶剂A为甲醇、乙醇、水或含不同水量的甲醇、乙醇。优选的，所述步骤(1)中，乙二醛与盐酸羟胺的摩尔比为1:2.0～3.0，更优选1:2.1～2.5。优选的，所述步骤(2)中，极性溶剂B为甲醇、乙腈、水或含不同水量的甲醇、乙腈。优选的，所述步骤(2)中，中间体一与铵盐的摩尔比为1:1.0～1.5，更优选1:1.1～1.3。中间体一与氧化剂的摩尔比为1:0.5～2.0，更优选1:1.0～1.5。优选的，所述步骤(2)中，反应温度为25～35℃。优选的，所述步骤(2)中，中间体二粗油的精制溶剂C为乙腈、乙酸乙酯或四氢呋喃，中间体二粗油与精制溶剂C的质量体积比(单位：g/ml)为1:5～20。优选的，所述步骤(3)中，极性溶剂D为丙酮、丁酮、甲基异丁基酮、环己酮或异佛尔酮(3，5，5-三甲基-2-环己酮-1-酮)。优选的，所述步骤(3)中，所述中间体二与亚硝酸盐的摩尔比为1:1.0～3.0，更优选1:1.5～2.0。优选的，所述步骤(3)中，反应温度为-10～-5℃。本专利技术的有益效果是：本专利技术的制备方法具有反应条件温和、操作简便、后处理简单，产生废水、废渣和废气少，尤其是相较金属氧化物做氧化剂产生大量固体废渣的工艺而言，本专利技术基本不产生废渣，产品的收率高(≥60％)、纯度好(≥99.5％)等优点，且合成工艺更加安全环保，具有广阔的市场前景和经济效益，非常适合工业化大生产。具体实施方式为了使本领域技术人员能够更加清楚地了解本申请的技术方案，以下将结合具体的实施方例详细说明本申请的技术方案。实施例1(1)在500ml三口烧瓶中，加入100ml甲醇，100g(0.69mol)40％乙二醛溶液，搅拌，降温至-5～5℃。滴加240g(1.72mol)50％盐酸羟胺溶液，料液中逐渐有白色固体析出。滴毕，加热至回流反应2h，固体溶清。降温-10～0℃以下析晶3h，过滤，用20ml冷甲醇淋洗滤饼，得白色湿品，30～40℃真空干燥5h。得白色结晶性固体53.9g，即为中间体一，纯度98.72％，收率88.9％。(2)在1000ml三口烧瓶中，加入300ml甲醇，51g(0.58mol)中间体一，44.2g(0.70mol)氯化铵，控温25～35℃，搅拌，固体溶清，缓慢滴加110g(0.70mol)35％过氧本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种他唑巴坦重要中间体1H‑1,2,3‑三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；(2)中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品；(4)三氮唑粗品进一步精制得到三氮唑成品；所述中间体一为：

【技术特征摘要】
1.一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)乙二醛与盐酸羟胺反应得到中间体一；(2)中间体一与铵盐在催化剂作用下环合得到中间体二；(3)中间体二在酸性条件下与亚硝酸盐反应脱氨基得到三氮唑粗品；(4)三氮唑粗品进一步精制得到三氮唑成品；所述中间体一为：所述中间体二为：2.如权利要求1所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述铵盐为氯化铵、硫酸铵、硫酸氢铵、醋酸铵或碳酸铵。3.如权利要求1所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述催化剂为过氧乙酸、过氧化氢、过氧化钠或次氯酸钠。4.如权利要求1所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，所述亚硝酸盐为亚硝酸铁、亚硝酸钙、亚硝酸镁、亚硝酸钠、亚硝酸钾、亚硝酸铵、亚硝酸锂或亚硝酸铜。5.如权利要求1-4中任意一项所述的一种他唑巴坦重要中间体1H-1,2,3-三氮唑的制备方法，其特征是，包括以下步骤：(1)将乙二醛加入到极性溶剂A中，控温-10～30℃，滴加盐酸羟胺水溶液，反应液逐渐析出白色固体，滴加完毕，升温至50～80℃使固体溶解，反应0.5～5h，降温析晶，得中间体一；(2)将中间体一加入到极性溶剂B中，控温10～40...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭坤，杨庆坤，刘瑜，郑长胜，李卓华，
申请(专利权)人：齐鲁天和惠世制药有限公司，齐鲁天和惠世乐陵制药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37