用于治疗高血压的药物组合物制造技术

本发明专利技术涉及一种含有β‑肾上腺素受体阻滞剂、利尿剂(尤其醛固酮拮抗剂类)和叶酸类化合物的药物组合物，用于治疗高血压(尤其是顽固性高血压)，该药物组合物还对高血压患者具有靶器官保护作用，降低心脑血管事件发生风险。另外，本药物组合物还可以使患者服药方便，降低医疗费用。

Pharmaceutical compositions for the treatment of hypertension

【技术实现步骤摘要】
用于治疗高血压的药物组合物
本专利技术涉及一种含有β-肾上腺素受体阻滞剂、利尿剂和叶酸类化合物的药物组合物，用于治疗高血压，预防或延缓高血压引起的靶器官损害或降低心脑血管事件发生的危险性。本专利技术属于药学领域。
技术介绍
高血压是最常见的慢性疾病之一，也是心脑血管病最主要的危险因素，其脑卒中、心肌梗塞、心力衰竭及慢性肾脏病等主要并发症(靶器官损害)的致残、致死率高，严重消耗医疗资源，给家庭和社会带来沉重负担。大多数高血压病患者经过抗高血压药物治疗后，血压可以控制在满意水平，而一部分高血压病患者尽管接受了较大剂量药物联合治疗，其舒张压仍持续增高，称之为顽固性高血压(或难治性高血压)。高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症的发生与死亡的总体危险，需要治疗所有可逆性心血管危险因素、亚临床靶器官损害以及各种并存的临床疾病【中国高血压防治指南修订委员会.中国高血压防治指南2010.中华心血管病杂志，2011；39(7)：579～616】。我国高血压防治指南推荐的常用抗高血压药物包括五大类，即：钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、利尿剂和β受体阻滞剂，或者由这些药物组成的固定剂量的复方制剂。多数高血压患者需要两种以上的抗高血压药物来达到控制血压的目标，两种药物可单独处方或为固定剂量的复方制剂。国际大规模临床试验证明合并用药有其需要和价值，每种药物的剂量不大，药物的治疗作用有协同性或至少相加，而不良反应可以相互抵消或至少不重叠或相加。顽固性高血压的治疗更需要复方制剂。研究显示，利尿剂作为基础降压药物，它引起的有效血容量减少可能是其他降压药物发挥疗效的基础【中华医学会心血管病学分会高血压学组.利尿剂治疗高血压的中国专家共识.中华高血压杂志，2011；19(3)：214～222】，并能显著降低老年高血压患者的心血管疾病的患病率和死亡率，而一部分顽固性高血压的病理机制显示与患者体内盐皮质激素醛固酮水平过高有关，故应用抑制醛固酮分泌的利尿剂(如依普利酮、螺内酯)可能收到良好效果。如前述，高血压的主要治疗目标是最大限度地降低心血管并发症的危险，故在β受体阻滞剂与利尿剂合用降压的基础上如何进一步提高靶器官保护作用，是一个需要解决的问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是在现有的研究成果上，提供一种能够进一步提高β受体阻滞剂与利尿剂联用降压效果的药物组合物，尤其是针对顽固性高血压，同时该药物组合物能够降低高血压引起的心脑血管事件的风险。为实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：一种用于治疗高血压的药物组合物，组成是：(1)药用剂量的β-肾上腺素受体阻滞剂；(2)药用剂量的利尿剂；(3)药用剂量的叶酸类化合物；(4)药剂学上可接受的载体。上述的“药用剂量”是指具有协同、预防或治疗的药理作用的量。《中国高血压防治指南2016修订版》中相对应的各种具体降压药的推荐剂量，或各种药品说明书规定的剂量范围，是本专利技术可参考的剂量。在本专利技术中，所述β-肾上腺素受体阻滞剂、利尿剂和叶酸是本专利技术提供的药物组合物的活性成分。在本专利技术中，药物组合物不限于上述活性成分，还包括上述活性成分的各种药用前体、活性代谢产物或盐类。凡以上述活性成分为靶向成分或中间成分的药物均在本专利技术保护范围内。在本专利技术中，β受体阻滞剂选自比索洛尔、美托洛尔、阿替洛尔、普萘洛尔、倍他洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿罗洛尔中的一种。药用剂量范围为比索洛尔(2.5～20mg)、美托洛尔(25～200mg)、阿替洛尔(12.5～100mg)、普萘洛尔(10～40mg)、倍他洛尔(5～30mg)、拉贝洛尔(50～300mg)、卡维地洛(5～50mg)、阿罗洛尔(2.5～20mg)。这些药物更佳的治疗有效量分别为比索洛尔(2.5～10mg)、美托洛尔(50～200mg)、阿替洛尔(12.5～100mg)、普萘洛尔(10～20mg)、倍他洛尔(5～20mg)、拉贝洛尔(100～200mg)、卡维地洛(10～25mg)、阿罗洛尔(5～20mg)。在本专利技术中，利尿剂选自氢氯噻嗪、吲达帕胺、依普利酮或螺内酯中的一种。药用剂量范围为氢氯噻嗪(10～100mg)、吲达帕胺(40～120mg)、依普利酮(25～100mg)、螺内酯(20～400mg)。这些药物更佳的治疗有效量是氢氯噻嗪(25～75mg)、吲达帕胺(1～2.5mg)、依普利酮(25～75mg)、螺内酯(40～80mg)。在本专利技术中，叶酸类化合物包括叶酸、5-甲基四氢叶酸等，药用剂量范围是0.1～5mg，更佳的治疗有效量是0.2～2mg。叶酸无降压作用，当与β受体阻滞剂+利尿剂合用时，能增强β受体阻滞剂+利尿剂的降压作用，尤其是对于顽固性高血压，该降压效果显著增强。更重要的是，叶酸对由高血压引起的靶器官损害具有轻度保护作用，与β受体阻滞剂药物与利尿剂合用能显著增强其对高血压引起靶器官损害的保护作用，提高了β受体阻滞剂药物与利尿剂合用的作用效果，扩大了β受体阻滞剂药物与利尿剂合用的适用人群。根据本专利技术，本专利技术提供的药物组合物的剂型包括但不限于普通片剂、双层片剂、多层片剂、缓释片剂、单室控释片剂、双室控释片剂、微孔型控释片剂、舌下含片、口腔速崩片、分散片、肠溶片、延迟释放片、定时/位释放片、普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊、含有微丸或小片的胶囊、含有微丸或小片的pH依赖型胶囊、颗粒剂、丸剂、口服液、膜剂或贴剂。在本专利技术中，可药用载体或赋形剂可制成普通口服制剂，包括普通片剂、普通胶囊、颗粒剂等，制成片剂时所述可药用载体包括有助于将活性化合物配制成药用制剂的赋形剂和辅料，如微晶纤维素、无机盐类、乳糖、氯化钠、柠檬酸、亚硫酸钠、淀粉、纤维素衍生物、预胶化淀粉，羧甲基淀粉钠，羟丙基淀粉，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲基淀粉钠，交联聚乙烯吡咯烷酮，蔗糖、糊精、糖粉、葡萄糖等的一种或几种物质的组合物，属于本领域常识。在本专利技术中，可药用载体或赋形剂可制成缓释制剂，包括赋形剂和辅料等。在本专利技术中，可药用载体或赋形剂可制成缓释胶囊、控释胶囊，含有微丸或小片的胶囊，含有微丸或小片的pH依赖型胶囊，二联胶囊等，包括赋形剂和辅料等。术语“药用剂量”是指为达到有效控制或治疗疾病的目的，临床医生根据患病个体病情严重程度对患病个体施与药物的剂量。应当理解本专利技术提供的药物药用剂量不是对本专利技术的限制，而是对本专利技术的优选，通常情况下，在该剂量优选范围内，该药物能够对患病个体产生有效的治疗效果。患病个体是指患有疾病的独立存在的生命体，在本专利技术中，生命体尤指人类。应当理解，现有技术中，人类药用剂量或药用剂量范围可与哺乳动物，如大鼠、小鼠等进行换算以得出适合相应动物适用的药用剂量或剂量范围。本专利技术提供的药物组合物中的化合物在相同的制剂中可以同时施与患病个体，也可分别地相继施与患病个体。若是相继施与患病个体，则第二、三个(或附加的)活性成分施与的延迟不应当导致活性成分联合带来的有益效果的损失。若是同时施与患病个体，组合物中的化合物可以混合存在于同一个药物制剂形式中，也可以以同样的制剂形式分别独立存在。若是以同样的制剂形式分别独立存在，则药物组合物可以变通的以“组合药盒”形式存在。“组合药盒”是一种盒状容器，内置一种或多种剂量形式本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗高血压的药物组合物，组成成份是：(1)药用剂量的β‑肾上腺素受体阻滞剂；(2)药用剂量的利尿剂；(3)药用剂量的叶酸类化合物；(4)药剂学上可接受的载体。

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗高血压的药物组合物，组成成份是：(1)药用剂量的β-肾上腺素受体阻滞剂；(2)药用剂量的利尿剂；(3)药用剂量的叶酸类化合物；(4)药剂学上可接受的载体。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述β受体阻滞剂选自阿替洛尔、美托洛尔、比索洛尔、倍他洛尔、阿罗洛尔、卡维地洛、拉贝洛尔、普萘洛尔，药用剂量范围为比索洛尔2.5～20mg、美托洛尔25～200mg、阿替洛尔12.5～100mg、普萘洛尔10～40mg、倍他洛尔5～30mg、拉贝洛尔50～300mg、卡维地洛5～50mg、阿罗洛尔2.5～20mg，更佳的治疗有效量为比索洛尔2.5～10mg、美托洛尔50～200mg、阿替洛尔2.5～100mg、普萘洛尔10～20mg、倍他洛尔5～20mg、拉贝洛尔100～200mg、卡维地洛10～25mg、阿罗洛尔5～20mg。3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于:所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐希平，于多，张磊，姚健，
申请(专利权)人：深圳奥萨制药有限公司，深圳奥萨医药有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44