作为D-胺基酸氧化酶(DAAO)抑制剂之新颖经取代苯并咪唑衍生物制造技术

本发明专利技术提供用作DAAO抑制剂且用于治疗及/或预防神经病症的新颖经取代苯并咪唑衍生物。

Novel Substituted Benzimidazole Derivatives as Inhibitors of D-Amino Acid Oxidase (DAAO)

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为D-胺基酸氧化酶(DAAO)抑制剂之新颖经取代苯并咪唑衍生物相关申请案的交互参照本申请案主张于2016年9月14日申请的美国第62/394,497号临时申请案的优先权，其全文以参照方式整体并入本文中。
本专利技术涉及D-氨基酸氧化酶(DAAO)抑制剂。具体而言，本专利技术提供用作DAAO抑制剂且用于治疗及/或预防神经病症的新颖经取代苯并咪唑衍生物。
技术介绍
已报导麸胺酸盐传递对N-甲基-D-天冬胺酸(NMDA)受体的异常调控机制为精神分裂症的神经病理学之一。所述受体由NMDA受体1(NR1)及NR2的两个结构亚单位构成的异四聚体。调节NMDA受体的甘胺酸结合位点可改良精神分裂症中的认知功能及负性症状。发现D-氨基酸氧化酶(DAAO)参与NMDA受体的活化过程。DAAO的受质、尤其D-丝胺酸可作为共激动剂结合至NMDA受体的甘胺酸位点。此进而可在开放NMDA受体的钙通道中调控所述受体。已发现D-丝胺酸抑制大鼠海马体神经元中的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸(AMPA)受体介导的电流。因此，假设DAAO与精神分裂症的发病机制相关。由于NMDA受体亦参与情感病症，因此抑制DAAO有可能可提高NMDA的功能且改良精神分裂症及抑郁情感病症的症状。已知的DAAO抑制剂包括苯甲酸、吡咯-2-甲酸及吲哚-2-甲酸。文献中已阐述用于治疗神经变性疾病及神经毒性损伤的吲哚衍生物且具体而言某些吲哚-2-甲酸酯。EP396124揭示用于治疗或管控由CNS病症或创伤事件引起的神经毒性损伤或者治疗或管控神经变性疾病的吲哚-2-甲酸酯及衍生物。美国专利第5,373,018号、第5,374,649号、第5,686,461号、第5,962,496号及第6,100,289号揭示使用吲哚衍生物治疗神经毒性损伤及神经变性疾病。WO03/039540揭示DAAO抑制剂(包括吲哚-2-甲酸)及增强学习、记忆及认知的方法，以及治疗神经变性病症的方法。专利申请案第WO/2005/089753号揭示苯并异恶唑类似物及治疗精神病症(例如精神分裂症)的方法。WO/2015/168346揭示作为DAAO抑制剂的已知化合物的清单。业内需要研发具有DAAO抑制效应的候选药物以治疗各种神经及身体病症。
技术实现思路
本专利技术涉及用作DAAO抑制剂及用于治疗及/或预防神经病症的经取代苯并咪唑衍生物清单。本专利技术提供具有下式(I)的化合物，其中每一取代基于本文中阐述。本专利技术亦提供包含本专利技术的化合物的医药组合物。本专利技术亦提供抑制DAAO的方法，其包含使细胞与本专利技术的化合物接触。本专利技术亦提供治疗或预防个体中与DAAO抑制相关的疾病的方法，其包含向所述个体投与有效量的本专利技术的化合物。在一些实施例中，疾病是精神分裂症及情感性精神分裂症的症状领域、抑郁、妥瑞氏症候群(TouretteSyndrome)、创伤后压力病症(PTSD)、强迫行为病症(OCD)、痛觉缺失、与神经变性疾病相关的记忆及/或认知丧失或为神经变性疾病特征的神经元功能丧失。某些实施例包括轻度认知损害(MCI)、阿兹海默氏病(Alzheimer’sdisease)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)及精神分裂症。图式简单说明图1显示与MK-801组相比，不同剂量的RS-D7、药物12083及前药28095可挽救MK-801诱导的运动过多。图2显示在急性MK-801注射后，不同剂量的RS-D7、药物12083及前药28095挽救失乐症。图3显示在急性MK-801注射后，PPI显著降低。具体实施方式除非上下文另外明确指示，否则如本文及随附申请专利范围中所使用，单数形式“一(a、an)”及“所述”包括多数个指示物。在本文中针对物理性质(例如分子量)或化学性质(例如化学式)使用范围时，意欲包括其中的范围及具体实施例的所有组合及亚组合。除非明确指示仅指替代或除非替代互相排斥，否则术语“或”指“及/或”。术语“约”在提及数字或数字范围时意指，所提及数字或数字范围是在实验变异性内(或在统计学实验误差内)的近似值。术语“包含(comprising)”(及诸如“包含(comprise或comprises)”或“具有(having)”或“包括(including)”的相关术语)并不意欲排除以下情形：例如，在其他某些实施例中，本文中所阐述的任一物质组成、组合物、方法或工艺或诸如此类的实施例可“由所阐述的特征组成”或“基本上由所阐述的特征组成”。定义“烷基”指直链或具支链烃链基团，其仅由碳及氢原子组成，不含不饱和，具有1至15个碳原子(例如C1-C15烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至13个碳原子(例如C1-C13烷基)。在某些实施例中，烷基包含1至8个碳原子(例如C1-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至5个碳原子(例如C1-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至4个碳原子(例如C1-C4烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至3个碳原子(例如C1-C3烷基)。在其他实施例中，烷基包含1至2个碳原子(例如C1-C2烷基)。在其他实施例中，烷基包含1个碳原子(例如C1烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至15个碳原子(例如C5-C15烷基)。在其他实施例中，烷基包含5至8个碳原子(例如C5-C8烷基)。在其他实施例中，烷基包含2至5个碳原子(例如C2-C5烷基)。在其他实施例中，烷基包含3至5个碳原子(例如C3-C5烷基)。在其他实施例中，烷基是选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(第二丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(第三丁基)、1-戊基(正戊基)。烷基通过单键附接至分子的其他部分。除非在本说明书中另外明确说明，否则烷基视情况由一或多个取代基取代。“烷氧基”指藉助式-O-烷基的氧原子键结的基团，其中烷基是如上文所定义的烷基链。“烯基”指仅由碳及氢原子组成、含有至少一个碳-碳双键且具有2至12个碳原子的直链或具支链烃链基团。在某些实施例中，烯基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，烯基包含2至4个碳原子。烯基通过单键附接至分子的其他部分，例如乙烯基(ethenyl)(亦即乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基及诸如此类。除非在本说明书中另外明确说明，否则烯基视情况由一或多个取代基取代。“炔基”指仅由碳及氢原子组成、含有至少一个碳-碳三键、具有2至12个碳原子的直链或具支链烃链基团。在某些实施例中，炔基包含2至8个碳原子。在其他实施例中，炔基具有2至4个碳原子。炔基通过单键附接至分子的其他部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及诸如此类。除非在本说明书中另外明确说明，否则炔基视情况由一或多个取代基取代。“芳基”指在芳香族单环或多环烃环系中，由环碳原子去除氢原子所衍生的基团。芳香族单环或多环烃环系仅含有氢及来自5至18个碳原子的碳，其中环系中的至少一个环完全不饱和，即根据赫克尔(Huckel)理论其含有环状、非定域(4n+2)π-电子系统。衍生成芳基的环系包括(但不限于)诸如苯、茀、二氢茚、茚、四氢萘及萘的基团。除非在本说明书中另外明确说明，否则术语“芳基”或前缀“ar本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.14 US 62/394,4791.一种式(I)化合物，其中n是0或1，X是-S-、-S(＝O)-或-NRn-；其中Rn是H或A是-CH、-CRc或N；Ra是-C(＝O)ORa1、-ORa2、-O-C(＝O)Ra3或-O-C(＝O)-T-ORa4；其中Ra1是H或直链或具支链C1-15烷基；Ra2是H、直链或具支链C1-15烷基、膦酸根、二芳基膦酸根或O-保护基团；Ra3及Ra4独立地是保护基团、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、-T-C3-10环烷基、-T-NHRa3p、-T-C3-10环烯基、-T-C6-10芳基、-T-C5-10杂芳基、-T-NH-C(＝O)-O-C1-10烷基、-T-金刚烷基或-C1-3伸烷基-C6-10芳基，其中所述伸烷基经-T-NHRa3p取代；Ra3p是H或N-保护基团；Rb是H、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；Rc各自独立地是直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基、未经保护或经保护的羟基或-C1-10伸烷基-Y-C6-10杂芳基，其中-Y-是-CH2-、-NH-、-O-或-S-；符号*表示键结位置；m是0至4的整数；-T-是不存在、C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；-T’-是C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；且其中所述杂芳基含有至少一个杂原子，每一杂原子独立地是S、N或O；其中这些烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、伸烷基及伸烯基各自独立地未经取代或经至少一个取代基取代；其中所述取代基各自独立地是卤素、保护基团、经保护或未经保护的氨基、硝基、亚硝基、直链或具支链C1-15烷基或直链或具支链C1-15烷氧基或C3-10环烷基；且当Rb是H时，则包括互变异构物，条件是当X是-S-或-S(＝O)-、Ra是-ORa2且Ra2是H或直链或具支链C1-15烷基时，则A是-CH或-CRc；当X是-S-或-S(＝O)-且Ra是-C(＝O)ORa1时，Rb是直链或具支链C6-15烷基、直链或具支链C6-15烯基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；或其医药上可接受的盐。2.根据权利要求1的化合物，其是式(I-a)化合物：其中n是0或1，X是-S-、-S(＝O)-或-NRn-；其中Rn是H或A是-CH、-CRc或N；Ra是-C(＝O)ORa1、-ORa2、-O-C(＝O)Ra3或-O-C(＝O)-T-ORa4；其中Ra1是H或直链或具支链C1-15烷基；Ra2是H、直链或具支链C1-15烷基、二芳基膦酸根或O-保护基团；Ra3及Ra4独立地是保护基团、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、-T-C3-10环烷基、-T-NHRa3p、-T-C3-10环烯基、-T-C6-10芳基、-T-C5-10杂芳基、-T-NH-C(＝O)-O-C1-10烷基或-T-金刚烷基；Ra3p是H或N-保护基团；Rb是H、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；Rc各自独立地是直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基、未经保护或经保护的羟基或-C1-10伸烷基-Y-C6-10杂芳基，其中-Y-是-CH2-、-NH-、-O-或-S-；符号*表示键结位置；m是0至4的整数；-T-是不存在、C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；-T’-是C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；且其中所述杂芳基含有至少一个杂原子，每一杂原子独立地是S、N或O；其中这些烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、伸烷基及伸烯基各自独立地未经取代或经至少一个取代基取代；其中所述取代基各自独立地是卤素、保护基团、经保护或未经保护的氨基、硝基、亚硝基、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基或C3-10环烷基，且当Rb是H时，则包括互变异构物，条件是当X是-S-或-S(＝O)-、Ra是-ORa2且Ra2是H或直链或具支链C1-15烷基时，则A是-CH或-CRc；当X是-S-或-S(＝O)-且Ra是-C(＝O)ORa1时，Rb是直链或具支链C6-15烷基、直链或具支链C6-15烯基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；或其医药上可接受的盐。3.根据权利要求1的化合物，其是式(I-b)化合物：其中n是0或1，X是-S-、-S(＝O)-或-NRn-；Rn是H或A是-CH、-CRc或N；Ra是-C(＝O)ORa1、-ORa2或-O-C(＝O)Ra3；其中Ra1是H或直链或具支链C1-15烷基；Ra2是H、直链或具支链C1-15烷基、膦酸根、二芳基膦酸根或O-保护基团；Ra3是-T-NHRa3p、-T-NH-C(＝O)-O-C1-10烷基或-C1-3伸烷基-C6-10芳基，其中所述伸烷基经-T-NHRa3p取代；Ra3p是H或N-保护基团；Rb是H、直链或具支链C1-15烷基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；Rc各自独立地是直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基、未经保护或经保护的羟基或-C1-10伸烷基-Y-C6-10杂芳基，其中-Y-是-CH2-、-NH-、-O-或-S-；符号*表示键结位置；m是0至4的整数；-T-是不存在、C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；-T’-是C1-3伸烷基；且其中所述杂芳基含有至少一个杂原子，每一杂原子独立地是S、N或O；其中这些烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基及杂芳基各自独立地未经取代或经至少一个取代基取代；其中所述取代基各自独立地是卤素、经保护或未经保护的氨基、硝基、亚硝基、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基或C3-10环烷基；且当Rb是H时，则包括互变异构物，条件是当X是-S-或-S(＝O)-、Ra是-ORa2且Ra2是H或直链或具支链C1-15烷基时，则A是-CH或-CRc；当X是-S-或-S(＝O)-且Ra是-C(＝O)ORa1时，Rb是直链或具支链C6-10烷基、直链或具支链C6-15烯基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；或其医药上可接受的盐。4.根据权利要求1的化合物，其中n是0或1；X是-S-、-S(＝O)-或-NRn-；Rn是H或A是-CH、-CRc或N；Ra是-ORa2、-O-C(＝O)Ra3或-O-C(＝O)-T-ORa4；Ra2是H、直链或具支链C1-15烷基、膦酸根、二芳基膦酸根或O-保护基团；Ra3及Ra4独立地是保护基团、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、-T-C3-10环烷基、-T-NHRa3p、-T-C3-10环烯基、-T-C6-10芳基、-T-C5-10杂芳基、-T-NH-C(＝O)-O-C1-10烷基、-T-金刚烷基或-C1-3伸烷基-C6-10芳基，其中所述伸烷基经-T-NHRa3p取代；Ra3p是H或N-保护基团；Rb是H、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、C1-3烷氧基-C1-15烷基-、-T’-C3-10环烷基、-T’-C3-10环烯基、-T’-C6-10芳基或-T’-C5-10杂芳基；Rc各自独立地是直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基、未经保护或经保护的羟基或-C1-10伸烷基-Y-C6-10杂芳基，其中-Y-是-CH2-、-NH-、-O-或-S-；符号*表示键结位置；m是0至4的整数；-T-是不存在、C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；-T’-是C1-3伸烷基或C2-3伸烯基；且其中所述杂芳基含有至少一个杂原子，每一杂原子独立地是S、N或O；其中这些烷基、烯基、烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、伸烷基及伸烯基各自独立地未经取代或经至少一个取代基取代；其中所述取代基各自独立地是卤素、保护基团、经保护或未经保护的氨基、硝基、亚硝基、直链或具支链C1-15烷基或直链或具支链C1-15烷氧基或C3-10环烷基；且当Rb是H时，则包括互变异构物，条件是当X是-S-或-S(＝O)-、Ra是-ORa2且Ra2是H或直链或具支链C1-15烷基时，则A是-CH或-CRc；或医药上可接受的盐。5.根据权利要求1的化合物，其中n是0；X是-S(＝O)-；A是N；Ra是-ORa2、-O-C(＝O)Ra3或-O-C(＝O)-T-ORa4，其中Ra2是H、直链或具支链C1-15烷基、膦酸根、二芳基膦酸根或O-保护基团；Ra3及Ra4各自独立地是保护基团、直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C2-15烯基、-T-C3-10环烷基、-T-NHRa3p、-T-C3-10环烯基、-T-C6-10芳基、-T-C5-10杂芳基、-T-NH-C(＝O)-O-C1-10烷基、-T-金刚烷基或-C1-3伸烷基-C6-10芳基，其中所述伸烷基经-T-NHRa3p取代；Ra3p是H或N-保护基团；Rb是H；m是3；且Rc各自独立地是直链或具支链C1-15烷基、直链或具支链C1-15烷氧基；或医药上可接受的盐。6.根据权利要求1至5中任一项的化合物，其中n是0。7.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其中m是0至3的整数。8.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Ra是-C(＝O)OH；-C(＝O)OC1-4烷基；H；-ORa2，其中Ra2是H、直链或具支链C1-10烷基或O-保护基团；-O-C(＝O)Ra3，其中Ra3独立地是第三丁基保护基团；未经取代或由卤素、第三丁基保护基团或经保护氨基取代的直链或具支链C1-10烷基；直链或具支链C2-10烯基；C1-4烷氧基；C3-10环烷基；-C1-3伸烷基-C3-10环烷基；-C3-10环烯基；未经取代或由C1-10烷基、硝基、C1-15烷氧基或卤素取代的-C6-10芳基；未经取代或由C1-10烷氧基取代的-C5-10杂芳基；C2-3伸烯基-C6-10芳基，其中C6-10芳基未经取代或由卤素取代；-C1-3伸烷基-NH--C(＝O)-O-C1-10烷基；或金刚烷基；或-O-C(＝O)-O-C1-10烷基。9.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Ra是-O-C1-10烷基；-O-保护基团或-O-C(＝O)Ra3，其中Ra3是第三丁基保护基团；金刚烷基；未经取代或由卤素或第三丁基保护基团取代的直链或具支链C1-10烷基；C1-4烷氧基；未经取代或由C1-10烷基、硝基、C1-15烷氧基或卤素取代的-C6-10芳基；C3-10环烷基；-C3-10环烯基；直链或具支链C2-10烯基；-C5-10杂芳基；-C1-3伸烷基-C3-10环烷基；C2-3伸烯基-C6-10芳基，其中C6-10芳基未经取代或由卤素取代；-O-C(＝O)-O-C1-10烷基。10.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Ra是-O-C1-4烷基、-O-第三丁基氧基羰基保护基团或-O-C(＝O)Ra3，其中Ra3是第三丁基保护基团；金刚烷基；未经取代或由卤素或第三丁基保护基团取代的直链或具支链C1-8烷基；C1-4烷氧基；未经取代或由C1-6烷基、硝基、C1-4烷氧基或卤素取代的-苯基；C3-6环烷基；-C3-6环烯基；直链或具支链C2-6烯基；-C5-6杂芳基；-C1-3伸烷基-C3-6环烷基；C2-3伸烯基-苯基，其中苯基未经取代或由卤素取代；-O-C(＝O)-O-C1-4烷基。11.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Ra是-OH、-COOH、-O-磷酸根、-O-C1-6烷基或-O-C(＝O)-C1-6烷基、-O-C(＝O)-C1-4伸烷基-NH(Fmoc或Boc保护基团)或-O-C(＝O)-NH-C(＝O)-O-C1-10烷基。12.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其中Rc各自独立地是卤素、直链或具支链C1-6烷基、直链或具支链C1-6烷氧基或-C1-10伸烯基-Y-C6-10杂芳基；其中Y是S且C6-10杂芳基未经取代或由C1-15烷基(优选C1-4烷基)、C1-15烯基(优选C2-4烷基)、C1-15烷氧基(优选C1-4烷氧基)、-OH、-NH2、-NO2或卤素取代。13.根据权利要求1或2的化合物，其是选自由以下组成的群：21122：(乙酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯)21124：(苯甲酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯)26096：(丁酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯)26097：(环己烷甲酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯)26098：(4-丁基苯甲酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯)21127：(3-甲基苯甲酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯)27076：己酸2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基)亚磺酰基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基酯27077：异丁酸2...

【专利技术属性】
技术研发人员：宇凤·简·曾，刘玉丽，孙仲铭，赖文崧，刘智民，胡海国，
申请(专利权)人：宇凤·简·曾，台湾大学，交通大学，财团法人卫生研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US