作为STING激动剂的环状二核苷酸制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗受STING调节影响的疾病、综合征或障碍的化合物、组合物和方法。此类化合物由下式(I)表示：

Cyclic dinucleotides as STING agonists

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为STING激动剂的环状二核苷酸相关申请的交叉引用本专利申请要求于2017年1月27日提交的美国临时专利申请第62/451,285号和于2017年2月3日提交的美国临时专利申请第62/454,131号的优先权；这两篇专利申请据此全文以引用方式并入本文。
本专利技术涉及新型化合物，这些新型化合物为STING(干扰素基因的刺激剂)激动剂，并可用于治疗受STING蛋白调节影响的障碍。本专利技术还涉及包含此类化合物中的一种或多种的药物组合物、制备此类化合物和组合物的工艺，以及此类化合物或药物组合物用于治疗各种疾病、综合征或障碍的用途。本专利技术可涉及到下游信号传导途径的激活，进一步引起第二信使和生长因子的激活，以及涉及到先天性免疫和适应性免疫的干扰素的产生。更具体地，本专利技术涉及此类化合物或药物组合物用于治疗各种感染、疾病、综合征和障碍的用途，该疾病、综合征和障碍包括但不限于黑素瘤、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肺癌、纤维肉瘤和抗病毒疗法。
技术介绍
STING(干扰素基因的刺激剂)也称为TMEM173、MITA、MPYS和ERIS，是位于细胞内的跨膜受体和细胞溶质核酸的关键传感器(ZhongB等人的“衔接子蛋白MITA将病毒感测受体与IRF3转录因子激活联系起来(TheAdaptorProteinMITALinksVirus-SensingReceptorstoIRF3TranscriptionFactorActivation)”，《免疫力(Immunity)》，2008年，第29卷：538-550)。最近的研究揭示STING的生物学及其在调动先天性免疫应答中的作用，从而在小鼠模型中产生强健抗肿瘤活性。STING途径的激活引起通过IRF3(干扰素调节因子3)途径诱导的I型干扰素(主要为IFN-α和IFN-β)的产生。IRF3的激活被认为是由TBK1介导的，该TBK1招募并磷酸化IRF3，从而形成一种能够进入细胞核以转录I型干扰素和其它基因的IRF3同型二聚体(LiuS等人的“先天性免疫衔接子蛋白MAVS、STING和TRIF的磷酸化诱导IRF3激活(PhosphorylationofinnateimmuneadaptorproteinsMAVS,STING,andTRIFinducesIRF3activation)”《科学(Science)》，2015年：2630-2637)。TBK1还激活激活的B细胞途径的核因子kappa轻链增强子，这经由致癌转录因子NF-KB引起促炎细胞因子(IL-1α、IL-1β、IL-2、IL-6、TNF-α等)的产生。此外，STING激活STAT6(信号转导子和转录激活因子6)以诱导(Th2型)、增加(IL-12)或降低(IL-10)各种细胞因子(包括趋化因子CCL2、CCL20和CCL26)的产生(ChenH等人的“通过STING激活STAT6对于抗病毒先天性免疫至关重要(ActivationofSTAT6bySTINGIsCriticalforAntiviralInnateImmunity)”《细胞(Cell)》，2011年，第14卷：433-446)。据报道，在激活时Ser366上STING的直接磷酸化也通过TBK1或ULK1发生(Corrales,L.等人的“肿瘤微环境中STING的直接激活引起强效和全身性肿瘤消退和免疫(DirectactivationofSTINGinthetumormicroenvironmentleadstopotentandsystemictumorregressionandimmunity)”《细胞报告(CellReports)》，2015年，第11卷：1-13；Konno,H.等人的“环状二核苷酸触发STING的ULK1(ATG1)磷酸化以防止持续的先天性免疫信号传导(CyclicdinucleotidestriggerULK1(ATG1)phosphorylationofSTINGtopreventsustainedinnateimmunesignaling)”《细胞(Cell)》，2013年，第155卷：688-698)。已阐明结合并激活STING(2',3')环鸟苷单磷酸腺苷单磷酸(2',3'-cGAMP)的天然配体和负责其合成的酶(cGAS，也称为C6orf150或MB21D1)，提供调节该途径的机会。cGAMP为在哺乳动物细胞中产生的STING的高亲和力配体，其充当内源性第二信使以激活STING途径。它是一种环状二核苷酸，具有独特的2’,3’连接，由cGAS在外源双链DNA(例如由侵入细菌、病毒或原生动物释放)或哺乳动物中的自身DNA存在下产生(Wu等人，2013年；Sun,L.等人的“环状GMP-AMP合酶为一种激活I型干扰素途径的细胞溶质DNA传感器(CyclicGMP-AMPSynthaseIsaCytosolicDNASensorThatActivatestheTypeIInterferonPathway)”《科学(Science)》,2013年，第339卷：786-791；BhatN和FitzgeraldKA.“通过cGAS和其它STING依赖性传感器对细胞溶质DNA的识别(RecognitionofCytosolicDNAbycGASandotherSTING-dependentsensors)”，《欧洲免疫学杂志(EurJImmunol)》，2014年3月；44(3):634-40)。STING激活也可通过由侵入细菌释放的外源(3',3)环状二核苷酸(c-di-GMP、c-di-AMP和3’3’-cGAMP)的结合而发生(ZhangX,等人的“包含混合磷二酯连接的环状GMP-AMP为STING的内源性高亲和力配体(CyclicGMP-AMPContainingMixedPhosphodiesterLinkagesIsAnEndogenousHigh-AffinityLigandforSTING)”《分子细胞(MolecularCell)》，2013年，第51卷：226-235；Danilchanka,O和Mekalanos,JJ，“环状二核苷酸和先天性免疫应答(CyclicDinucleotidesandtheInnateImmuneResponse)”《细胞》(Cell)，2013年，第154卷：962-970)。STING途径的激活触发免疫应答，该免疫应答引起生成可收缩肿瘤并提供持久免疫的特异性杀灭性T细胞，使得它们不再复发。在临床前模型中用STING激动剂获得的显著抗肿瘤活性已对该靶标生成高水平的激动，并且能够调节STING途径的小分子化合物具有治疗癌症和降低自身免疫性疾病两者的潜力。STING途径的激活还有助于抗病毒应答。无论在细胞还是生物体水平上，功能性应答的丧失都表明在不存在STING的情况下无法控制病毒载量。STING途径的激活触发免疫应答，该免疫应答产生对抗病毒并调动免疫系统的先天和适应性臂的抗病毒和促炎细胞因子。最终，针对病原性病毒开发出持久免疫力。在临床前模型中用STING激动剂获得的显著抗病毒活性已对该靶标生成高水平的激动，并且可调节STING途径的小分子化合物具有治疗慢性病毒感染(诸如乙型肝炎本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.27 US 62/451285;2017.02.03 US 62/4541311.一种式(I)的化合物其中R1A、R2A、R1D、R2D和R2E各自独立地选自氢或甲基；使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基；R1B为氢、羟基或氟；或者，R1B为-O-，并且R1D为CH2，其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环；R1C选自由以下项组成的组：羟基、硫醇和BH3-；B1选自由以下项组成的组：环b1和b2R2B选自由以下项组成的组：羟基、氟和甲氧基；R2C选自由以下项组成的组：羟基、硫醇和BH3--；或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1B为氢或氟。3.根据权利要求1所述的化合物，其中R1B为-O-，并且R1D为CH2，其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环。4.根据权利要求1所述的化合物，其中R1C选自由以下项组成的组：羟基和硫醇。5.根据权利要求1所述的化合物，其中R1D为氢。6.根据权利要求1所述的化合物，其中B1为环b27.根据权利要求1所述的化合物，其中R2A为氢。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R2C选自由以下项组成的组：羟基和硫醇。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2D为氢。10.一种式(I)的化合物其中R1A、R2A、R1D、R2D和R2E各自独立地选自氢或甲基；使得所述R1A、R2A、R1D、R2D和R2E中的一个为甲基；R1B为氢、羟基或氟；或者，R1B为-O-，并且R1D为CH2，其中R1B、R1D和它们所附接的原子形成5元环；R1C选自由以下项组成的组：羟基和硫醇；B1为环b2R2B选自由以下项组成的组：羟基、氟和甲氧基；R2C选自由以下项组成的组：羟基和硫醇；或其对映体、非对映体或药学上可接受的盐形式。11.根据权利要求1所述的式(I)的化合物，所述化合物选自由化合物1至化合物3组成的组或其药学上可接受的盐形式。12.一种药物组合物，所述药物组合物包含根据权利要求1至11所述的化合物以及药学上可接受的载体、药学上可接受的赋形剂和药学上可接受的稀释剂中的至少一种。13.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为固体口服剂型。14.根据权利要求12所述的药物组合物，其中所述组合物为糖浆、酏剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：S伊曼纽尔，M里克特，PJ康诺利，JP爱德华兹，王广义，SK塔提孔达，L贝高曼，钟明宏，G比尼昂，
申请(专利权)人：詹森生物科技公司，
类型：发明
国别省市：美国,US