用于抗体-药物缀合物的含肽接头制造技术

本公开一般涉及包含含肽接头的抗体‑药物缀合物，并涉及将这些缀合物用作治疗剂和/或诊断剂的方法。本文还公开了用于与靶向部分(例如，抗体)、药物或二者缀合以产生抗体‑药物缀合物的含肽支架。

Peptide-containing junctions for antibody-drug conjugates

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于抗体-药物缀合物的含肽接头相关申请本申请依据35USC§119(e)要求2016年11月23号提交的美国临时申请号62/425,895和2017年10月13号提交的美国临时申请号62/572,010的优先权和权益。这些申请的内容通过引用以其全部由此并入。背景传统上，药物主要由口服(作为固体丸剂和液体)分配的或作为可注射剂分配的小分子组成。在过去的三十年间，制剂(即，控制药物递送的途径和/或速率且允许治疗剂递送至需要其的位置的组合物)已经变得日益普遍和复杂。虽然如此，有关新疗法以及其施用机制的发展的许多问题和挑战仍有待解决。例如，由于许多药物在其到达体内合意的靶点之前通常会遭到部分降解，或者在不同于该靶点的组织中累积，或者二者皆有，因此它们呈现出有限的或另外降低的效力和治疗效果。因此，药物递送系统领域的一个目标在于通过可利用生理学或化学机制、或二者稳定药物并控制治疗剂的体内转移的系统将药物完整地递送至身体的特定靶区。抗体-药物缀合物已经被开发作为靶点特异性治疗剂。对抗各种癌细胞表面抗原的抗体已经与不同的细胞毒性剂缀合，所述细胞毒性剂抑制各种基本的细胞靶点例如微管(例如美坦生类化合物、奥瑞斯他汀(auristatin)和紫杉烷，参见，例如美国专利号5,208,020；5,416,064；6,333,410；6,441,163；6,340,701；6,372,738；6,436,931；6,596,757和7,276,497)；DNA(例如卡奇霉素、阿霉素和CC-1065类似物；参见，例如美国专利号5,475,092；5,585,499；5,846,545；6,534,660；6,756,397和6,630,579)。在癌症治疗的临床上，已经对抗体与这些细胞毒性药物中的一些的缀合物进行了积极的研究(参见，例如Ricart,A.D.和Tolcher,A.W.,2007,NatureClinicalPractice,4,245-255；Krop等人,2010,J.Clin.Oncol.,28,2698-2704)。然而，现有的抗体-药物缀合物已经呈现出一些限制。主要的限制在于其不能将足够浓度的药物递送至靶点位置，这是由于有限数目的被靶向的抗原和癌症药物如甲氨蝶呤、柔红霉素、美坦生类化合物、紫杉烷和长春新碱的相对温和的细胞毒性。实现显著的细胞毒性的一个方法是将大量的药物分子直接或间接连接至抗体。然而，此类经高度修饰的抗体经常显示出与靶抗原的减弱的结合和/或从血流快速体内清除。因此，需要改善将足够浓度的药物递送至靶点以实现该药物的最大细胞毒性的能力。概述本公开的特征在于靶向部分-药物缀合物，其是生物可降解的、生物相容的并且呈现出高载药量以及与靶抗原的强结合。例如，靶向部分是基于蛋白质的识别分子(PBRM)。本公开的特征还在于用于与PBRM、药物或二者缀合的含肽支架，以便获得靶向部分-药物缀合物。在一个方面，本公开涉及包含靶向部分和一个或更多个共价结合至该靶向部分的接头-药物部分的缀合物，其中：各接头-药物部分包括多功能接头，该多功能接头通过各药物单元的可释放组装单元的中间性将该靶向部分连接至一个或更多个药物单元，并且将亲水基团连接至各接头-药物部分的药物单元，其中该可释放组装单元能够靠近由靶向部分靶向的靶位点释放游离药物，并且其中该多功能接头包含介于靶向部分和亲水基团之间的肽部分，其中该肽部分包括至少两个氨基酸。在另一方面，本公开涉及包含靶向部分和一个或更多个共价结合至该靶向部分的接头-药物部分的缀合物，其中：各接头-药物部分包括多功能接头，该多功能接头通过各药物单元的可释放组装单元的中间性将该靶向部分连接至一个或更多个药物单元，并且将多元醇或其衍生物连接至各接头-药物部分的药物单元，其中该可释放组装单元能够靠近由靶向部分靶向的靶位点释放游离药物。本公开还涉及式(I)的缀合物：其中a1是0至1的整数；a2是1至3的整数；a3是0至1的整数；a4是1至约5的整数；a5是1至3的整数；d13是1至约14的整数；PBRM表示基于蛋白质的识别分子；LP’是将PBRM连接至MP的二价接头部分；其相应的单价部分LP含有官能团WP，该官能团WP能够与PBRM的官能团一起形成共价键；MP是延伸单元(Stretcherunit)；LM是键、或三价或四价接头，并且当LM是键时，a2是1；当LM是三价接头时，a2是2；或当LM是四价接头时，a2是3；L3是含羰基的部分；MA包含含有至少两个氨基酸的肽部分；T1是亲水基团并且介于T1和MA之间的表示T1和MA直接或间接连接；D的每次出现独立地为具有≤约5kDa的分子量的治疗剂；且LD的每次出现独立地为将D连接至MA的二价接头部分，并包含至少一个可裂解的键，使得当该键断裂时，D以活性形式释放用于其预期治疗效果。在又一方面，本公开涉及具有式(II)-(IX)中的任一者的含肽支架：其中a1是0至1的整数；a2是1至3的整数；a3是0至1的整数；a4是1至约5的整数；a5是1至3的整数；d13是1至约14的整数；PBRM表示基于蛋白质的识别分子；LP’是将PBRM连接至MP的二价接头部分；其相应的单价部分LP含有官能团WP，该官能团WP能够与PBRM的官能团一起形成共价键；MP是延伸单元；LM是键、或三价或四价接头，并且当LM是键时，a2是1；当LM是三价接头时，a2是2；或当LM是四价接头时，a2是3；L3是含羰基的部分；MA包含含有至少两个氨基酸的肽部分；T1是亲水基团并且介于T1和MA之间的表示T1和MA直接或间接连接；WM的每次出现独立地为氢、保护基、离去基团、或能够通过形成共价键将LM连接至MP的官能团；WD的每次出现独立地为能够与具有≤约5kDa的分子量的治疗剂(“D”)的官能团一起形成共价键的官能团；且LD的每次出现独立地为将WD或D连接至MA的二价接头部分，并且LD包含至少一个可裂解的键，使得当该键断裂时，D以活性形式释放用于其预期治疗效果。适用时，本公开的缀合物和支架可以包括以下特征中的一个或更多个。例如，药物单元和亲水基团中的每一个以平行取向连接至多功能接头。例如，靶向部分是基于蛋白质的识别分子(PBRM)。例如，PBRM是抗体或抗体片段。例如，多功能接头中的肽部分包括3至约16个氨基酸，例如，约4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16个氨基酸。例如，多功能接头中的肽部分包括3至约10个氨基酸，例如，约4、5、6、7、8、9或10个氨基酸。例如，肽部分含有3至约10个氨基酸，其选自甘氨酸、丝氨酸、谷氨酸、天冬氨酸、赖氨酸、半胱氨酸、其立体异构体(例如，异谷氨酸或异天冬氨酸)，及其组合。例如，肽部分含有至少4个甘氨酸和至少1个丝氨酸。例如，肽部分含有至少四个甘氨酸、至少一个丝氨酸和至少一个谷氨酸或异谷氨酸。例如，亲水基团包含多元醇或其衍生物、聚醚或其衍生物、或其组合。例如，亲水基团包含氨基多元醇，例如葡糖胺或二葡糖胺。例如，亲水基团包含：例如，亲水基团包含：例如，氨基多元醇为其中n1是0至约6的整数；各R58独立地为氢或C1-8烷基；R60是键、C1-6烷基接头，或–CHR59-，其中R59是H、烷基、环烷基或芳基烷基；R61是CH2O本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种缀合物，其包含靶向部分和一个或更多个共价结合至所述靶向部分的接头‑药物部分，其中：各接头‑药物部分包括多功能接头，所述多功能接头通过各药物单元的可释放组装单元的中间性将所述靶向部分连接至一个或更多个药物单元，并且将亲水基团连接至各接头‑药物部分的药物单元，其中所述可释放组装单元能够靠近由所述靶向部分靶向的靶位点释放游离药物，并且其中所述多功能接头包含介于所述靶向部分和所述亲水基团之间的肽部分，其中所述肽部分包括至少两个氨基酸。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.23 US 62/425895;2017.10.13 US 62/572010;201.一种缀合物，其包含靶向部分和一个或更多个共价结合至所述靶向部分的接头-药物部分，其中：各接头-药物部分包括多功能接头，所述多功能接头通过各药物单元的可释放组装单元的中间性将所述靶向部分连接至一个或更多个药物单元，并且将亲水基团连接至各接头-药物部分的药物单元，其中所述可释放组装单元能够靠近由所述靶向部分靶向的靶位点释放游离药物，并且其中所述多功能接头包含介于所述靶向部分和所述亲水基团之间的肽部分，其中所述肽部分包括至少两个氨基酸。2.权利要求1所述的缀合物，其中所述靶向部分是基于蛋白质的识别分子(PBRM)。3.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述PBRM是抗体或抗体片段。4.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述肽部分包括3至约10个氨基酸。5.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述肽部分包括至少4个氨基酸或至少5个氨基酸。6.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含多元醇或其衍生物、聚醚或其衍生物、或其组合。7.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含氨基多元醇。8.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述氨基多元醇是其中n1是0至约6的整数；各R58独立地为氢或C1-8烷基；R60是键、C1-6烷基接头或–CHR59-，其中R59是H、烷基、环烷基或芳基烷基；R61是CH2OR62、COOR62、-(CH2)n2COOR62，或被一个或更多个羟基取代的杂环烷基；且R62是H或C1-8烷基；且n2是1至约5的整数。9.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含还原葡糖胺。10.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含11.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含其中n4是1至约25的整数；各R63独立地为氢或C1-8烷基；R64是键或C1-8烷基接头；R65是H、C1-8烷基或-(CH2)n2COOR62；R62是H或C1-8烷基；且n2是1至约5的整数。12.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含聚乙二醇。13.前述权利要求任一项所述的缀合物，其中所述亲水基团包含具有约6至约24个PEG子单元、优选约6至约12个PEG子单元或约8至约12个PEG子单元的聚乙二醇。14.一种缀合物，其包含靶向部分和一个或更多个共价结合至所述靶向部分的接头-药物部分，其中各接头-药物部分包括多功能接头，所述多功能接头通过各药物单元的可释放组装单元的中间性将所述靶向部分连接至一个或更多个药物单元，并且将多元醇或其衍生物连接至各接头-药物部分的药物单元，其中所述可释放组装单元能够靠近由所述靶向部分靶向的靶位点释放游离药物。15.权利要求14所述的缀合物，其中所述多元醇或其衍生物包含氨基多元醇。16.权利要求15所述的缀合物，其中所述氨基多元醇是其中n1是0至约6的整数；各R58独立地为氢或C1-8烷基；R60是键、C1-6烷基接头，或–CHR59-，其中R59是H、烷基、环烷基或芳基烷基；R61是CH2OR62、COOR62、-(CH2)n2COOR62、-(CH2)1-5COOH或被一个或更多个羟基取代的杂环烷基；R62是H或C1-8烷基，且n2是1至约5的整数。17.权利要求14-16中任一项所述的缀合物，其中所述多元醇或其衍生物包含还原葡糖胺。18.前述权利要求中任一项所述的缀合物，其具有式(I)：其中a1是0至1的整数；a2是1至3的整数；a3是0至1的整数；a4是1至约5的整数；a5是1至3的整数；d13是1至约14的整数；PBRM表示基于蛋白质的识别分子；LP’是将PBRM连接至MP的二价接头部分；其相应的单价部分LP含有官能团WP，所述官能团WP能够与PBRM的官能团一起形成共价键；MP是延伸单元；LM是键、或三价或四价接头，并且当LM是键时，a2是1；当LM是三价接头时，a2是2；或当LM是四价接头时，a2是3；L3是含羰基的部分；MA包含含有至少两个氨基酸的肽部分；T1是亲水基团并且介于T1和MA之间的表示T1和MA直接或间接连接；D的每次出现独立地为具有≤约5kDa的分子量的治疗剂；且LD的每次出现独立地为将D连接至MA的二价接头部分，并包含至少一个可裂解的键，使得当该键断裂时，D以活性形式释放用于其预期治疗效果。19.含肽支架，其具有式(II)-(XIV)中的任一者：其中a1是0至1的整数；a2是1至3的整数；a3是0至1的整数；a4是1至约5的整数；a5是1至3的整数；d13是1至约14的整数；PBRM表示基于蛋白质的识别分子；LP’是将PBRM连接至MP的二价接头部分；其相应的单价部分LP含有官能团WP，所述官能团WP能够与PBRM的官能团一起形成共价键；MP是延伸单元；LM是键、或三价或四价接头，并且当LM是键时，a2是1；当LM是三价接头时，a2是2；或当LM是四价接头时，a2是3；L3是含羰基的部分；MA包含含有至少两个氨基酸的肽部分；T1是亲水基团并且介于T1和MA之间的表示T1和MA直接或间接连接；WM的每次出现独立地为氢、保护基、离去基团、或能够通过形成共价键将LM连接至MP的官能团；WD的每次出现独立地为能够与具有≤约5kDa的分子量的治疗剂(“D”)的官能团一起形成共价键的官能团；且LD的每次出现独立地为将WD或D连接至MA的二价接头部分，并且LD包含至少一个可裂解的键，使得当该键断裂时，D以活性形式释放用于其预期治疗效果。20.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中L3，当存在时，包含—X—C1-10亚烷基—C(O)—，其中X直接连接至LM，其中X为CH2、O或NR5，且R5是氢、C1-6烷基、C6-10芳基、C3-8环烷基、COOH或COO-C1-6烷基。21.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中L3，当存在时，为–NR5-(CH2)v-C(O)-或–CH2-(CH2)v-C(O)-NR5-(CH2)v-C(O)-，其中各v独立地为1至10的整数。22.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中L3，当存在时，为–NH-(CH2)2-C(O)-或-(CH2)2-C(O)-NH-(CH2)2-C(O)-。23.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中各v独立地为1至6、或2至4、或2的整数。24.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中a4是1、2或3。25.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中d13是4或5。26.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中各WP，当存在时，独立地为：其中环A是环烷基或杂环烷基；环B是环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R1K是离去基团；R1A是硫保护基；R1J是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基部分；R2J是氢，脂族、芳基、杂脂族或碳环部分；R3J是C1-6烷基且Z1、Z2、Z3和Z7各自独立地为碳或氮原子；R4j是氢、卤素、OR、-NO2、-CN、-S(O)2R、C1-24烷基或6-24元的芳基或杂芳基，其中所述C1-24烷基或6-24元的芳基或杂芳基任选被一个或更多个芳基或杂芳基取代；或者两个R4j一起形成增环环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；R是氢、烷基、杂烷基、环烷基或杂环烷基；R5j是C(R4j)2、O、S或NR；且z1是整数1、2、3、4、5、6、7、8、9或10。27.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中R1K是卤素或RC(O)O-，其中R是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基部分。28.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中R1A是其中r是1或2，且Rs1、Rs2和Rs3中的每一个是氢，脂族、杂脂族、碳环或杂环烷基部分。29.前述权利要求中任一项所述的缀合物或支架，其中MP，当存在时，是–(Z4)-[(Z5)-(Z6)]z–，其中Z4连接至LP’或LP，且Z6连接至LM；其中z是1、2或3；Z4是：其中*表示与LP’或LP的连接，且**表示与Z5或Z6的连接，当Z5或Z6存在时，或当Z5和Z6均不存在时，表示与LM的连接；b1是0至6的整数；e1是0至8的整数，R17是C1-10亚烷基、C1-10杂亚烷基、C3-8亚环烷基、O-(C1-8亚烷基)、亚芳基、-C1-10亚烷基-亚芳基-、-亚芳基-C1-10亚烷基-、-C1-10亚烷基-(C3-8亚环烷基)-、-(C3-8亚环烷基-C1-10亚烷基-、4至14-元杂亚环烷基、-C1-10亚烷基-(4至14-元杂亚环烷基)-、-(4至14-元杂亚环烷基)-C1-10亚烷基-、-C1-10亚烷基-C(＝O)-、-C1-10杂亚烷基-C(＝O)-、-C3-8亚环烷基-C(＝O)-、-O-(C1-8烷基)-C(＝O)-、-亚芳基-C(＝O)-、-C1-10亚烷基-亚芳基-C(＝O)-、-亚芳基-C1-10亚烷基-C(＝O)-、-C1-10亚烷基-(C3-8亚环烷基)-C(＝O)-、-(C3-8亚环烷基)-C1-10亚烷基-C(＝O)-、-4至14-元杂亚环烷基-C(＝O)-、-C1-10亚烷基-(4至14-元杂亚环烷基)-C(＝O)-、-(4至...

【专利技术属性】
技术研发人员：AV于尔科维茨基，ND博亚克，杜冰帆，DR古默罗夫，M科茨卡，TB罗文格尔，CA斯蒂芬森，尹茂，
申请(专利权)人：梅尔莎纳医疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US