来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用技术

本发明专利技术公开了一种来那度胺‑安赛蜜盐及其制备方法与应用。所述来那度胺‑安赛蜜盐包括通过分子间氢键相互结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：

Lenadomide-Ansaimide Salt and Its Preparation Method and Application

【技术实现步骤摘要】
来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用
本专利技术来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法，以及这种盐在制造适用于治疗多种肿瘤药物中的应用，属于化学和制药

技术介绍
市售药物大多以固体形式存在，固体制剂是制药企业在生产开发时的首选剂型。同一种物质往往存在不同的固体形式，如多晶型、水合物、溶剂合物、共晶、盐以及无定型等。不同的固体形式通常会表现出不同的物理化学性质，而这些性质会进一步影响药物的生产、储存和临床疗效。目前，成盐技术已广泛应用于制药领域以改善药物的理化性质。来那度胺，化学名为3-(7-氨基-3-氧代-1H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，是由美国Celgene生物制药公司开发的抗肿瘤药物，具有抗肿瘤、免疫调节和抗血管生成等作用。专利US5635517、US6281230、WO2006/028964公开了其发现及制备方法，其分子式为：C13H13N3O3，结构式如下式所示：来那度胺在水中有着较差的溶解度，这就导致了其较差的生物利用度。随着晶体工程在药物领域的应用，人们开始寻求通过获得新晶型和共晶的方法来改善来那度胺溶解度从而提高其生物利用度，并取得了一些成果。例如，WO2005/023192A2公开了来那度胺的无水晶型(A型)、半水晶型(B型)、丙酮半溶剂合物(C型)、丙酮溶剂合物(D型)和二水合物(E型)。WO2011/111053A1公开了晶型I。WO2012/127493A1公开了来那度胺的N-甲基吡咯烷酮溶剂合物和晶型H1。WO2011/050962A1公开了来那度胺盐酸盐、硫酸盐(A型和B型)、硫酸氢盐。WO2011/01810A1公开了对甲苯磺酸盐和苯磺酸盐。WO2010/056384A1公开了二甲基亚砜溶剂合物、二甲基甲酰胺溶剂合物和甲磺酸盐。美国专利US2014/0296291A1公开了来那度胺与尿素、没食子酸、没食子酸丙酯、草酸、丙二酸、氯化铵、DL-酒石酸和L-酒石酸的8种共晶。一些文献中还报道了来那度胺-3，5-二羟基苯甲酸共晶、来那度胺-3，5-二羟基苯甲酸水合物、来那度胺-没食子酸水合物。通常来讲，盐的溶解性能优于共晶的溶解性能，就提高溶解度这一点成盐比成共晶更有优势。其次，溶剂的毒性限制了相应溶剂合物的开发应用，不能用于其制剂开发。此外，目前大量文献集中在研究成无机盐，对于有机盐的报道相对缺乏。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种来那度胺-安赛蜜盐及其制备方法与应用，以克服现有技术的不足。为实现前述专利技术目的，本专利技术采用的技术方案包括：本专利技术实施例提供了一种来那度胺-安赛蜜盐，其包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的分子中还包含有x个结晶H2O分子，如式(3)所示的结构，x为0～1。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的晶胞参数为α＝90°，β＝112.162(6)°，γ＝90°，空间群为P21/c。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的粉末X射线衍射图谱在衍射角度2θ为5.5°±0.2°、10.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.4°±0.2°、38.5°±0.2°时具有特征峰。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的13C固体核磁共振图谱在化学位移为19.5±0.2ppm、24.4±0.2ppm、31.7±0.2ppm、45.1±0.2ppm、51.8±0.2ppm、103.1±0.2ppm、122.5±0.2ppm、125.9±0.2ppm、128.0±0.2ppm、129.4±0.2ppm、133.7±0.2ppm、166.5±0.2ppm、171.0±0.2ppm、175.4±0.2ppm、177.3±0.2ppm处具有特征峰。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的DSC图在40～100℃内有脱水峰。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的熔点为163～167℃。本专利技术实施例还提供了前述来那度胺-安赛蜜盐的制备方法，其包括：将来那度胺、安赛蜜及溶剂混合反应，使来那度胺阳离子与安赛蜜阴离子通过分子间氢键结合，之后移除溶剂，获得来那度胺-安赛蜜盐。进一步地，所述来那度胺与安赛蜜的摩尔比为1：1。进一步地，所述溶剂包括水、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇、四氢呋喃、氯仿、二氯甲烷、甲苯和正庚烷中的任意一种或两种以上的组合。本专利技术实施例还提供了前述来那度胺-安赛蜜盐于制备抗肿瘤药物中的应用。与现有技术相比，本专利技术的优点包括：1)本专利技术提供的来那度胺-安赛蜜盐是一种有机盐，较来那度胺有着更大的表观溶解度，具有良好的溶解性能，有利于提高其生物利用度，同时甜味剂安赛蜜的引入有助于改善药物的口感，可以用于制药行业；2)本专利技术提供的来那度胺-安赛蜜盐的制备方法简单易行，条件温和可控，重现性好，且成本低廉，无毒性物质残留，环境污染较少；3)本专利技术通过动态水吸附和卡尔费休水分滴定确定了该盐的含水量。固体核磁共振谱和粉末X射线衍射证明其有较高的纯度，无明显溶剂和杂质残留。附图说明图1是本专利技术实施例3所获来那度胺‐安赛蜜盐的实测粉末X射线衍射图。图2是本专利技术实施例3所获来那度胺‐安赛蜜盐的13C固体核磁共振图谱。图3是本专利技术一典型实施方案所获来那度胺‐安赛蜜盐的差示扫描量热(DSC)分析图。图4是本专利技术一典型实施方案所获来那度胺‐安赛蜜盐的动态水吸附实验图(DVS)。图5是本专利技术一典型实施方案所获来那度胺‐安赛蜜盐粉末溶出图。具体实施方式如前所述，鉴于现有技术的不足，本案专利技术人经长期研究和大量实践，得以提出本专利技术的技术方案，其主要是一种来那度胺‐安赛蜜盐，由来那度胺和安赛蜜按照摩尔比1:1通过分子间氢键结合而成，并含有摩尔比为0～1的水，安赛蜜分子上的质子转移到来那度胺的伯胺基团上。本专利技术在于获取有机分子盐，同时使用甜味成盐试剂改善药物口感。目前没有甜味剂用于提高来那度胺理化性质和改善其口感的报道。下面将对本专利技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术实施例的一个方面提供的一种来那度胺-安赛蜜盐，其包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的分子中还包含有x个结晶H2O分子，式(3)所示的结构，x为0～1。所述结晶H2O分子为存在于晶体结构孔道中的结晶水。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐的晶胞参数为α＝90°，β＝112.162(6)°，γ＝90°，空间群为P21/c。进一步地，所述来那度胺-安赛蜜盐用Cu-Kα衍射线得到的的粉末X射线衍射图谱在衍射角本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种来那度胺‑安赛蜜盐，其特征在于包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：

【技术特征摘要】
1.一种来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于包括通过分子间氢键彼此结合的来那度胺阳离子和安赛蜜阴离子，其中，所述来那度胺阳离子具有式(1)所示的结构，所述安赛蜜阴离子具有式(2)所示的结构：2.根据权利要求1所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的分子中还包含有x个结晶H2O分子，x为0～1。3.根据权利要求1所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺阳离子与安赛蜜阴离子的摩尔比为1：1。4.根据权利要求1-3中任一项所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的晶胞参数为α＝90°，β＝112.162(6)°，γ＝90°，空间群为P21/c。5.根据权利要求1-3中任一项所述的来那度胺-安赛蜜盐，其特征在于：所述来那度胺-安赛蜜盐的粉末X射线衍射图谱在衍射角度2θ为5.5°±0.2°、10.9°±0.2°、12.3°±0.2°、13.8°±0.2°、14.2°±0.2°、15.8°±0.2°、17.0°±0.2°、17.6°±0.2°、20.6°±0.2°、21.0°±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、22.8°±0.2°、25.8°±0.2°、27.4°±0.2°、29.1°±0.2°、29.4°±0.2°、38.5°±0.2°时具有特征峰。6.根据权利要求1-3中任一项所述的来那度胺-安...

【专利技术属性】
技术研发人员：张海禄，陈鑫，李端秀，邓宗武，
申请(专利权)人：中国科学院苏州纳米技术与纳米仿生研究所，
类型：发明
国别省市：江苏,32