一种结构修饰的RGD多肽的核医学药物制造技术

一种结构修饰的RGD多肽，由该多肽和放射性核素形成的配合物，以及包含该配合物的药物组合物，所述药物组合物用于诊断或者治疗整合素αvβ3阳性肿瘤。所述配合物具有如下定义：A‑(L)n‑RGD多肽其中A为如下结构：

A Structurally Modified RGD Peptide for Nuclear Medicine

【技术实现步骤摘要】
一种结构修饰的RGD多肽的核医学药物
本专利技术涉及一种对肿瘤靶向RGD多肽修饰的核医学药物，尤其涉及结构修饰RGD多肽的诊断或治疗用放射性药物。
技术介绍
分子影像是指应用影像学对活体状态下的生物过程进行细胞和分子水平的定性和定量研究。分子探针是分子影像学发展的关键，其对某一特定生物分子(如蛋白质、RNA、DNA)具有特异性靶向的、并能够进行体内或体外示踪的标记化合物分子,这些标记化合物分子能够反映其靶向生物分子的量功能。分子探针根据所用显像手段的不同，可以分为核医学探针、光学探针以及MRI探针等，其中核医学分子探针有着独特的优势。分子探针按照分子量大小分类包括小分子类，多肽类，抗体类，纳米颗粒等类型，分子量的大小会很大程度上影响药物的动力学性质，其中小分子量的肿瘤靶向分子探针展现出了诸多独特的优点，得到了广泛的研究和应用，如靶向整合素αvβ3的RGD类多肽。恶性肿瘤的持续生长、侵袭、转移依赖于肿瘤血管生成。整合素是参与调控肿瘤血管增生的重要因子之一，对肿瘤血管生成起着重要作用，整合素中以整合素αvβ3的作用最为重要。整合素αvβ3在肿瘤新生血管内皮细胞高度表达，而在正常细胞或成熟血管不表达或低表达。RGD能够特异性结合整合素αvβ3，因此利用RGD和整合素αvβ3的特异性结合而设计出的RGD类分子探针得到广泛的研究与运用。国内外研究者先后通过将线性RGD改造成环状RGD，药代动力学连接剂修饰例如将RGD糖基化，用谷氨酸将RGD环肽单体联接成多聚体、通过化学手段在二聚体中的两个RGD单体之间插入Gly3或PEG4链等等多种方法来优化RGD多肽，以得到结构修饰的RGD多肽。然而，很多环状RGD单体肽放射性标记物，肿瘤摄取低，血清除速率快，肾、肝等器官摄取高，这些都限制了环状单体肽作为显像剂的应用；随着多聚化程度提升，放射性RGD多肽在肾、肝、肺等器官摄取也明显增高，而且，多聚化程度越高合成越复杂，造价越高，这些也是RGD探针多聚化发展的制约因素；单纯多聚化或使用大分子量的药代动力学连接剂对RGD探针进行修饰的优势不再明显。
技术实现思路
为了改善现有技术存在的上述问题，本专利技术提供如下式结构修饰的RGD多肽：A-(L)n-RGD多肽其中A为如下结构：L代表连接臂分子，具有如下结构：其中m为1-8的整数，例如2-6，优选5；所述L通过其羧基与A中的氨基反应键链，例如，通过L中标记为*的羧基与A键链；n为0或1；当n为0时，所述RGD多肽通过其氨基与A中的羧基反应键链；当n为1时，所述RGD多肽通过其氨基与L中的另一羧基反应键链，例如当L中标记为*的羧基与A相连时，标记为**的羧基与RGD多肽反应键链；RGD多肽为选自以下的RGD多肽：c(RGDfV)、c(RGDfK)，c(RGDfE)，c(RGDyk)、E[c(RGDyk)]2、E[c(RGDfK)]2、3PRGD2。本专利技术还提供含有如上结构修饰的RGD多肽的放射性核素标记的配合物，其具有如下定义的结构：Nu-BFC-A-(L)n-RGD多肽其中：Nu为放射性核素，例如诊断显像核素：111In、64Cu、99mTc、68Ga，或者治疗核素：90Y、177Lu、89Sr、153Sm、188Re；BFC为双功能螯合剂(bifunctionalchelatingagent)，例如HYNIC(联肼尼克酰胺)、MAG2(巯基乙酰二甘氨酸)、MAG3(巯基乙酰三甘氨酸)、DTPA(二乙基三胺五乙酸)、DOTA(1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10四乙酸)、NOTA(1,4,7-三氮杂环壬烷-1,4,7三羧酸)、TETA(1,4,8,11-四氮杂环十四烷-1,4,8,11四乙酸)；当n为0时，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与A中的-NH2反应键链；当n为1时，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与L中的-NH2反应键链。根据本专利技术，如上结构修饰的多肽RGD和配合物中：RGD多肽选自：c(RGDfK)、3PRGD2；Nu选自：90Y、177Lu、111In、64Cu、99mTc；当Nu为90Y、177Lu时，BFC选自DTPA、DOTA；当Nu为111In、64Cu、68Ga、99mTc时，BFC选自HYNIC、MAG2、MAG3、DTPA、DOTA、TETA和NOTA。根据本专利技术，Nu为90Y或177Lu，BFC选自DTPA、DOTA；Nu为111In时，BFC选自DTPA、DOTA；Nu为64Cu时，BFC选自TETA、DOTA；Nu为68Ga时，BFC选自NOTA、DOTA；Nu为99mTc时，BFC选自HTNIC、DTPA、MAG2、MAG3；作为实例，由本专利技术结构修饰的多肽形成的配合物如下所述：68Ga-DOTA-A-c(RGDfk)；99mTc-HYNIC-A-3PRGD2；177Lu-DOTA-A-L-3PRGD2。应当理解，本专利技术的上述结构修饰的多肽的所有异构体，包括对映异构体、非对映异构体、以及消旋物都属于本专利技术的范围。本专利技术包括光学纯形式或混合物的立体异构体，也包括外消旋混合物。例如上述多肽中的结构A或L中的氨基以L-或D-形式存在。本领域技术人员熟知，如上定义的配合物，当双功能螯合剂作为配体不能占据放射性核素所有配位位置时，还需要协同配体。本专利技术中需要协同配体的放射性核素和双功能螯合剂是本领域技术人员所熟知的。例如99mTc以HYNIC作为双功能螯合剂时，作为协同配体，其可以相同或不同，均是现有技术中已知的那些，其中常见的协同配体包括水溶性膦(例如三苯基膦三间磺酸钠盐TPPTS)，N-三(羟甲基)甲基甘氨酸(Tricine)、N-二(羟乙基)甘氨酸、葡庚糖酸盐、乙二胺-N,N’-二乙酸酯(EDDA)、3-苯甲酰基吡啶(BP)、吡啶-2-偶氮-p-二甲苯胺(PADA)等。例如，99mTc以HYNIC作为双功能螯合剂时，TPPTS和Tricine作为协同配体。而例如177Lu或者68Ga以DOTA为双功能螯合剂时，并不需要协同配体完成配位。作为实例，提供如下结构的配合物：本专利技术还提供具有上述配合物结构的分子探针。本专利技术还提供上述结构修饰的RGD多肽的制备方法，所述方法包括：任选的步骤(1)：A与L的偶联反应；步骤(2)：A-(L)n结构部分与RGD多肽的偶联反应。根据本专利技术的制备方法，其还包括A的合成步骤，所述步骤包括：(3)式1：与式2：的偶联反应。根据本专利技术的制备方法，步骤(1)、(2)和(3)的偶联反应是本领域熟知的羧基与氨基的酰胺化反应，通常需要先活化其羧基，随后再与氨基反应。例如可先在式1的溶液中，加入N-羟基苯并三氮唑或N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)形成酰胺，该反应可加入缩合剂碳二亚胺，例如DCC(二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)，促使酰胺的生成。随后酰胺在缩合剂的存在下，例如EDCI、HOBT、DIEA，和式2反应得到目标物，反应溶剂可以选用二氯甲烷、DMF等。步骤(2)、步骤(1)的反应与步骤(3)相同，也同样是先活化羧基，再成酰胺，因此可在同样条件下反应。本专利技术还提供由上述结构修饰的RGD多肽得到的放射性核素配合物的制备方法，所述方法包括：任选的步骤(1)：A与L的偶联反应；步骤(2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.A‑(L)n‑RGD多肽：其中A为如下结构：

【技术特征摘要】
1.A-(L)n-RGD多肽：其中A为如下结构：L代表连接臂分子，具有如下结构：其中m为1-8的整数，例如2-6，优选5；所述L通过其羧基与A中的氨基反应键链，例如，通过L中标记为*的羧基与A键链；n为0或1；当n为0时，所述RGD多肽通过其氨基与A中的羧基反应键链；当n为1时，所述RGD多肽通过其氨基与L中的另一羧基反应键链，例如当L中标记为*的羧基与A相连时，标记为**的羧基与RGD多肽反应键链；RGD多肽为选自以下的RGD多肽：c(RGDfV)、c(RGDfK)，c(RGDfE)，c(RGDyk)、E[c(RGDyk)]2、E[c(RGDfK)]2、3PRGD2。2.含有权利要求1的RGD多肽的放射性核素标记的配合物，其具有如下定义的结构：Nu-BFC-A-(L)n-RGD多肽其中：Nu为放射性核素，例如诊断显像核素：111In、64Cu、99mTc、68Ga，或者治疗核素：90Y、177Lu、89Sr、153Sm、188Re；BFC为双功能螯合剂(bifunctionalchelatingagent)，例如HYNIC、MAG2、MAG3、DTPA、DOTA、NOTA、TETA；当n为0时，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与A中的-NH2反应键链；当n为1时，所述双功能螯合剂通过其结构中具有的羧基与L中的-NH2反应键链。优选地，如上结构修饰的多肽RGD和配合物中：RGD多肽选自：c(RGDfK)、3PRGD2；Nu选自：90Y、177Lu、111In、64Cu、99mTc；当Nu为90Y、177Lu时，BFC选自DTPA、DOTA；当Nu为111In、...

【专利技术属性】
技术研发人员：王凡，史继云，贾兵，高瀚男，
申请(专利权)人：北京大学，
类型：发明
国别省市：北京,11