环丁烷二羧酸铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途技术

一种式(I)所示的环丁烷二羧酸铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途。所述环丁烷二羧酸铂配合物具有良好的抗肿瘤活性。本发明专利技术所提供的配合物在水溶性方面与现有铂类抗肿瘤药品相比，都具有几十倍以上的提高，这种高水溶性特点能够增加和提高药物在肾脏的排泄，减轻铂类药物一般存在的高肾毒副作用，同时使这些化合物容易制剂化，在临床上的应用更方便。

Platinum complexes of cyclobutane dicarboxylic acid, intermediates thereof, preparation methods, pharmaceutical compositions and Applications

【技术实现步骤摘要】
环丁烷二羧酸铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途
本专利技术涉及一种水溶性铂配合物、其中间体、其制备方法、药物组合物及用途。
技术介绍
铂类抗癌药是肿瘤治疗领域具有代表性的一类药物。其属于细胞周期非特异性药物，对肉瘤，恶性上皮肿瘤，淋巴瘤以及生殖细胞肿瘤都具有治疗功效。目前世界上广泛应用于临床治疗的具有代表性的铂类抗癌药主要有：顺铂、卡铂和奥沙利铂。铂类抗癌药物的致命缺点是具有极强的毒副作用以及固有的和后续形成的耐药性问题。另外由于此类药物是金属有机化合物，所有铂类上市药物普遍存在水溶性极低的特性，顺铂、卡铂和奥沙利铂的水溶性分别为1.0、17.0、6.0mg/ml。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中的不足，提供一种环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其具有良好的水溶性以及良好的抗肿瘤活性。本专利技术提供一种式(I)所示的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：其中：X和Y是配位体，所述X和Y各自独立地选自NH3、C1-C8直链或支链烷基伯胺(可选为C1-C6的直链或支链烷基伯胺，可选为C1-C3的直链或支链烷基伯胺)、C3-C8环状烷基伯胺(可选为C3-C6环状烷基伯胺)、芳香族伯胺、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的芳香族伯胺、分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同各自表示为C1-C8的直链或支链烷基(可选为C1-C6的直链或支链烷基，可选为C1-C3的直链或支链烷基)；或R1-NH-R2共同组成C4-C8的脂环仲胺(可选为C5-C6的脂环仲胺)、含氮芳香族杂环化合物、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物；其中，所述“芳香族伯胺”中的芳基为5～10元单环或稠合双环芳香基团，所述“芳香族杂环”为5～10元单环或稠合双环芳香杂环；所述“非芳香族杂环”为4～10元单环或多环脂杂环；或者X和Y一起构成式(IV)结构：式(IV)中，D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基(可选为C2-C6的亚烷基、可选为C3-C5的亚烷基)；n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2、3或6，可选地，n＝0、1、2或3)；R选自下述单糖基，所述单糖1-位取代为α取代或者β取代：可选地，R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α取代或者β取代，可选地，所述X和Y分别为NH3，或X，Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺，顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。可选地，所述X和Y分别为NH3；或X，Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。n＝0、1、2、3或6；R选自下述单糖基，所述单糖1-位取代为α取代或者β取代：可选地，所述式(I)选自下述配合物，本专利技术另一方面，提供式(III)所示的化合物，其可以用作为制备式(I)所示的环丁烷二羧酸铂配合物的中间体，式(III)中：各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第IA族的金属原子，或者两个M共同代表元素周期表中第IIA族的金属原子；可选的M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba；n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2、3或6，可选地，n＝0、1、2或3)；R选自氢，或下述单糖基，单糖1-位取代为α取代或者β取代：可选地，所述式(III)选自下述化合物：式(III-1)，式(III-2)，式(III-3)中，n＝0、1、2、3或6(可选地，n＝0、1、2或3)；M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba。本专利技术另一方面，提供上述的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、溶剂化物的制备方法，其包括将式(II)化合物与式(III)化合物加水调节为水溶液进行反应的步骤；可选地，反应水溶液加碱调节pH为7-9，可选地，所述碱为无机碱，可选地，所述无机碱选自氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂，氢氧化铯或氢氧化钡中的一种或多种；所述(II)的结构式为：式(II)中：X和Y是配位体，所述X和Y各自独立地选自NH3、C1-C8直链或支链烷基伯胺(可选为C1-C6的直链或支链烷基伯胺，可选为C1-C3的直链或支链烷基伯胺)、C3-C8环状烷基伯胺(可选为C3-C6环状烷基伯胺)、芳香族伯胺、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的芳香族伯胺、分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同各自表示为C1-C8的直链或支链烷基(可选为C1-C6的直链或支链烷基，可选为C1-C3的直链或支链烷基)；或R1-NH-R2共同组成C4-C8的脂环仲胺(可选为C5-C6的脂环仲胺)、含氮芳香族杂环化合物、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物；其中，所述“芳香族伯胺”中的芳基为5～10元单环或稠合双环芳香基团，所述“芳香族杂环”为5～10元单环或稠合双环芳香杂环；所述“非芳香族杂环”为4～10元单环或多环脂杂环；或者X和Y一起用结构式(IV)表示：式(IV)中，D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基(可选为C2-C6的亚烷基、可选为C3-C5的亚烷基)；A1和A2相同或者不同，各自独立地代表羟基，硝酸根或高氯酸根，或者A1和A2共同代表硫酸根或碳酸根；所述(III)的结构式为：式(III)中：各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第TA族的金属原子，或者两个M共同代表元素周期表中第IIA族的金属原子；可选的M各自独立地代表H、Na、K、Li、Cs或两个M共同代表Ba；n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2、3或6)；R选自氢，或R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α取代或者β取代：可选地，上述反应中，每当量的化合物(III)选用0.5-4当量的化合物(II)，优选1至2当量。可选地，所述无机碱浓度为0.1N-5N，优选为1N。可选地，上述反应可以在一个比较宽的温度范围内来进行，例如选择在0-100℃的温度范围来进行上述反应，优选为25-90℃，更优选为60-90℃，并同时伴随搅拌为好。根据不同的目标产物反应需要的时间可以不同。根据不同反应物的性质，一般需要1小时到30天来完成。更多的情况下需要10小时至15天的时间。可选地，上述反应将反应化合物调节为水溶液所用的水优选使用去离子水。其具体的制备可以利用下述的方法和反应式来完成：方法A：方法B：在方法A中，当式(III)中M是氢原子时，反应可以通过使用适当的无机碱，例如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，氢氧化锂以及氢氧化铯等来调节反应水溶液的pH维持在7-9之间来完成式(I)所示配合物的制备；当M为金属原子时，例如：钠原子、钾原子、锂原子、钡原子或铯原子，反应可在水溶液中顺利进行，必要时使用少量的上述无机碱的水溶液维持反应溶液的pH在7-9之间即可完成式(I)所示配合物的合成。在方法B中，当M是氢原子时，反应可以通过使用等当量的氢氧化钡作为无机本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)所示的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：

【技术特征摘要】
2018.03.02 CN 20181017506771.一种式(I)所示的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物：其中：X和Y是配位体，所述X和Y各自独立地选自NH3、C1-C8直链或支链烷基伯胺(可选为C1-C6的直链或支链烷基伯胺，可选为C1-C3的直链或支链烷基伯胺)、C3-C8环状烷基伯胺(可选为C3-C6环状烷基伯胺)、芳香族伯胺、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的芳香族伯胺、分子式为R1-NH-R2的仲胺，其中R1和R2相同或者不同各自表示为C1-C8的直链或支链烷基(可选为C1-C6的直链或支链烷基，可选为C1-C3的直链或支链烷基)；或R1-NH-R2共同组成C4-C8的脂环仲胺(可选为C5-C6的脂环仲胺)、含氮芳香族杂环化合物、一个或多个C1-C4直链或支链烷基取代的含氮芳香族杂环化合物、含硫芳香族杂环化合物或含硫非芳香族杂环化合物；其中，所述“芳香族伯胺”中的芳基为5～10元单环或稠合双环芳香基团，所述“芳香族杂环”为5～10元单环或稠合双环芳香杂环，所述“非芳香族杂环”为4～10元单环或多环脂杂环；或者X和Y一起构成式(IV)结构：式(IV)中，D为C0或C1的亚烷基；B为C2-C8的亚烷基(可选为C2-C6的亚烷基、可选为C3-C5的亚烷基)；n＝0、1、2、3、4、5或6(可选地，n＝0、1、2、3或6，可选地，n＝0、1、2或3)；R选自下述单糖基，所述单糖1-位取代为α取代或者β取代：可选地，R选自下述单糖基，单糖1-位取代为α取代或者β取代，2.根据权利要求1所述的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其特征在于所述X和Y分别为NH3，或X，Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺，反式-(1S，2S)-环己二胺，顺式-(1R，2S)-环己二胺，顺式-(1S，2R)-环己二胺，消旋反式-1，2-环己二胺或消旋顺式-1，2-环己二胺。3.根据权利要求1或2所述的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其特征在于所述X和Y分别为NH3；或X，Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺。4.根据权利要求1-3任一项所述的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，其中，所述X和Y分别为NH3；或X，Y一起为反式-(1R，2R)-环己二胺；n＝0、1、2、3或6；R选自下述单糖基，所述单糖1-位取代为α取代或者β取代：。5.根据权利要求1-4任一项所述的环丁烷二羧酸铂配合物、或其光学异构体、或其药学上可接受的盐、或其溶剂化物，所述式(I)选自下述配合物，6.一种式(III)所示的化合物，式(III)中：各个M各自独立地代表氢原子，或者元素周期表第IA族的金属原子，或者...

【专利技术属性】
技术研发人员：高香倩，韩建斌，杨金娜，杨柳，
申请(专利权)人：天津谷堆生物医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12