含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其应用制造技术

本发明专利技术属于医药领域，具体涉及含吡啶结构的2,4‑二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐。所述的含吡啶结构的2,4‑二芳氨基嘧啶类衍生物具有通式(I)的结构。本发明专利技术还涉及通式(I)的化合物具有强的抑制c‑Met激酶的作用，并提供含吡啶结构的2,4‑二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上可接受的盐在制备治疗和/或预防由于c‑Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

2,4-diaryl aminopyrimidine derivatives containing pyridine structure and their applications

【技术实现步骤摘要】
含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其应用
本专利技术属于医药领域，具体涉及含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防胃癌、结肠癌、肺腺、慢性髓系白血病和胃肠道间质瘤、伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤等癌症药物中的用途。
技术介绍
国家癌症中心2019年最新癌症报告显示：癌症已经变成了威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据最新的国际数据显示，因癌症死亡的人数占总死亡人数的23.91％，且自2000年以来恶性肿瘤造成的发病率和死亡率一直呈上升态势。研究发现，受体酪氨酸激酶(RTKs)在许多细胞内信号转导中扮演重要的角色。RTKs超表达，功能的失调或不适当的激活均可以影响细胞的生存、增殖和功能，导致癌症发生甚至是抵抗癌症治疗。因此，抑制RTKs已成为有吸引力的治疗干预目标。其中，在许多癌症中，癌细胞的生长和转移是由HGF/c-Met信号通路的异常引起的，所以寻求高效的c-Met激酶抑制剂已成为治疗癌症的有效手段。c-Met最初被确定为一个致癌融合蛋白(Tpr/Met)，它是在细胞受到致癌物质N-甲基-N'-硝基-N-亚硝基胍作用时被发现的。后来证明c-Met在胚胎发展中发挥重要作用，参与细胞的增殖和分化过程。c-Met和HGF在成人组织中广泛表达但它们的生物活性是有限的，一定条件下的压力或组织损伤下，c-Met和HGF的表达可以调节并参与伤口愈合和组织损伤修复。在许多肿瘤细胞中，c-Met基因存在过度扩增、超常表达、突变和剪接等异常，c-Met激酶过度表达，并通过配体HGF介导的自分泌和旁分泌途径使得c-Met激酶异常活化，如甲状腺癌、结肠直肠癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、肝癌和胃癌等。HGF/c-Met信号通路的异常能够降低肿瘤细胞间的黏附作用；促进细胞外基质降解和肿瘤细胞增殖；诱导肿瘤血管生成，从而增强肿瘤的发生、生长、侵袭和转移过程。此外，c-Met激酶和HGF的高表达还与肿瘤的不良预后等过程有关。以c-Met激酶为靶点，阻断肿瘤细胞中异常活化的HGF/c-Met信号通路，肿瘤细胞就会出现形态改变、增殖减缓、成瘤性下降、侵袭能力减弱等一系列变化。因而，c-Met激酶已成为一个抗肿瘤靶向治疗的重要靶点。卡博替尼(Cabozantinib)是第一个被批准上市的具有4-苯氧基喹啉母核的小分子c-Met激酶抑制剂，用于不能手术的晚期或转移的甲状腺髓样癌，该药对VEGFR-2、c-Kit和Flt-3等激酶也具有很强的抑制作用。另一个4-苯氧基喹啉类c-Met激酶抑制剂Foretinib，是卡博替尼的类似物，临床研究表明其对多种人肿瘤细胞株表现出显著的抑制增殖作用，目前已进入Ⅲ期临床研究阶段。另一方面，吡啶类衍生物是一类重要的杂环化合物，含有吡啶结构的化合物常常具有抗癌、抗菌等广泛的生物活性。该类化合物已成为药学领域科研工作者研究的热点，尤其是在抗肿瘤药物方面的应用，例如：已上市药物索拉菲尼、瑞格菲尼，伊马替尼等均含有吡啶结构片段。科学研究发现，用取代的吡啶环替代卡博替尼的6,7-二甲氧基喹啉母核，得到的Altiratinib和Golvatinib保持了良好的c-Met激酶活性，具有很好的抗肿瘤研发前景，目前分别处在I和Ⅱ期临床研究阶段。
技术实现思路
本专利技术的目的在于设计并合成一系列新的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性，可用于抗肿瘤药物的开发。本专利技术提供一种具有通式Ⅰ所示的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其中：R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R2取代；R2选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6烷基酰胺氨基、C1-C6烷基酰基和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其中，R1选自C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢或卤素；Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R2取代；R2选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其中，R1选自甲基、乙基、丁基、环丙基、环丁基、环戊基、或环己基；X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢、氟或氯；Ar选自苯基或5-6元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R2取代；R2选自氢、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、甲基、C1-C6烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲磺酰基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基或C1-C6烷基酰氨基。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其中，R1选自甲基、乙基、或环丙基；X选自1-2个相同或不同的以下取代基：氢或氟；Ar为苯基，并且Ar被1-3个相同或不同的R2取代；R2选自氢、卤素、甲基、甲氧基或三氟甲氧基。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，具有如下结构式，但这些化合物并不意味着对本专利技术的任何限制：一种包括含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐的药物组合物，包含上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐或上述的所述的药物组合物在制备治疗和/或预防增生性疾病药物中的应用。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐或权上述的药物组合物在制备治疗和/或预防癌症的药物中的应用。进一步的，上述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐或上述的药物组合物在制备治疗和/或预防胃癌、结肠癌、肺腺、慢性髓系白血病和胃肠道间质瘤、伊马替尼耐药的胃肠道间质瘤的药物中的应用。而且，按照本专利技术所属领域的一些通常方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.含吡啶结构的2,4‑二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其特征在于，结构式如通式(Ⅰ)所示：

【技术特征摘要】
1.含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其特征在于，结构式如通式(Ⅰ)所示：其中：R1选自氢、C1-C10烷基、C3-C7环烷基、或被卤代的C1-C10烷基；X选自1-4个相同或不同的以下取代基：氢、卤素、C1-C10烷基、或C1-C4烷氧基；Ar选自C6-C10芳基或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R2取代；R2选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷基、被羟基取代或被氨基取代或被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、游离的或成盐的或酯化的或酰胺化的羧基、C1-C6烷基亚磺酰基、C1-C6烷基磺酰基、氨基甲酰基、C1-C6烷基酰胺氨基、C1-C6烷基酰基和被单或双C1-C6烷基取代的氨基甲酰基。2.根据权利要求1所述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其特征在于，R1选自C1-C10烷基、或C3-C7环烷基；X选自1-4个相同或不同的1-4个以下取代基：氢或卤素；Ar选自苯基、萘基、或5-10元杂芳基；其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、O或S的杂原子，并且Ar被1-3个相同或不同的R2取代；R2选自氢、羟基、卤素、硝基、酯基、氨基、氰基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、被卤代的C1-C6烷基、被卤代的C1-C6烷氧基、被单或双C1-C6烷基取代的氨基、C1-C6烷基酰氨基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6烷基酰基、或氨基甲酰基。3.根据权利要求2所述的含吡啶结构的2,4-二芳氨基嘧啶类衍生物及其药学上接受的盐，其特征在于，R1选自甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘举，陈烨，丁实，雷婷，杨文婷，贺一明，陈阳，史建涛，宫益林，
申请(专利权)人：辽宁大学，
类型：发明
国别省市：辽宁,21