PKAL-介导的病症的评估、测定和治疗制造技术

本申请的名称是PKAL‑介导的病症的评估、测定和治疗。本发明专利技术提供检测结合血浆激肽释放酶、因子XII或两者的血浆蛋白酶C1抑制剂(C1‑INH)的测定方法，及其用于鉴别处于pKal‑介导的或缓激肽‑介导的病症的风险或患有pKal‑介导的或缓激肽‑介导的病症的受试者的用途。提供的方法允许分析患有血浆激肽释放酶‑介导的血管性水肿(KMA)的患者或可用于评估和治疗的pKal介导的其他疾病的患者。

Evaluation, measurement and treatment of PKAL-mediated diseases

【技术实现步骤摘要】
PKAL-介导的病症的评估、测定和治疗本申请为申请日是2014年1月17日、申请号是2014800169573(PCT/US2014/012090)、专利技术名称为“PKAL-介导的病症的评估、测定和治疗”的中国申请的分案申请。相关申请的交叉引用本申请要求2013年1月20日提交的美国临时申请号61/754,600的申请日的权益。该参考申请的全部内容通过引用并入本文。
技术介绍
血浆激肽释放酶(pKal)是循环中主要产生的缓激肽的酶。经接触系统发生pKal的激活，这已经与遗传性血管性水肿(HAE)相关的疾病病理学联系起来。缓激肽是疼痛、炎症、水肿和血管生成的关键介体。血浆蛋白酶C1抑制剂(也称为C1-抑制剂或C1-INH)是蛋白酶抑制剂，其属于丝氨酸蛋白酶抑制蛋白超家族。其主要功能是抑制补体系统，以防止自发激活。I和II型遗传性血管性水肿由C1-INH的遗传缺陷引起，这导致缓激肽过量产生。
技术实现思路
为了研究C1-INH，当前可用的功能诊断测定采用激活的C1s的抑制，因而采用补体系统的抑制。本公开是基于新诊断测定的开发，其应用对PKal、FXII或两者的抑制，从而应用PKal-介导的信号传导途径。令人惊讶的，本文描述的诊断测定成功区分了100％的患有I和II型HAE的患者与对照患者。因此，本公开的一个方面特征在于方法，其包括：(a)使含血浆蛋白酶C1抑制剂(C1-INH)的样品与捕获试剂接触，和(b)测量与捕获试剂结合的样品中C1-INH的水平。捕获试剂包括：i)活性形式的因子XII或其C1-INH-结合片段，ii)活性形式的血浆激肽释放酶或其C1-INH-结合片段或iii)i)和ii)的组合。例如，捕获试剂可以是活性形式的因子XII、活性形式的血浆激肽释放酶或其组合。用于本文所述测定的任何捕获试剂均可固定在基质上。在一些实施方式中，与捕获剂结合的C1-INH的水平利用结合C1-INH的检测剂例如结合C1-INH的抗体测量。在一些实施方式中，与捕获剂结合的C1-INH的水平通过酶联免疫吸附测定(ELISA)测量。含C1-INH的样品(例如血液样品或血浆样品)可获自受试者。在一些实例中，受试者具有pKal-介导的病症的症状，其可以是水肿、肿胀的复发性发作；肿胀，其中所述肿胀完全或主要是外周的；荨麻疹；在没有感染的迹象的情况下发红、疼痛和肿胀；或非组胺-介导的水肿。在其他实例中，受试者耐受抗组胺疗法、皮质类固醇疗法或两者。在再其他的实例中，在收集样品时，受试者没有pKal介导的病症的症状、没有pKal介导的病症的症状的历史或没有pKal介导的病症的历史。在一些实施方式中，本文所述的方法进一步包括：如果样品中与捕获试剂结合的C1-INH的水平与参考值相比降低，则将所述受试者鉴别为处于Kal-介导的病症的风险或患有Kal-介导的病症。pKal-介导的病症可以是组胺依赖性特发性血管性水肿、类风湿性关节炎、克罗恩病、狼疮、阿尔茨海默氏疾病、败血症性休克、烧伤、脑缺血性/再灌注损伤、脑水肿、糖尿病性视网膜病、糖尿病性肾病、黄斑性水肿、血管炎、动脉或静脉血栓形成、与心室辅助设备或支架相关的血栓形成、具有血栓形成的肝素-诱导的血小板减少症、血栓栓塞病和伴随不稳定的心绞痛的冠心病、水肿、眼病、痛风、肠疾病(intestinalboweldisease)、口腔粘膜炎、神经病痛、炎性疼痛、椎管狭窄退行性脊柱病、术后肠梗阻(postoperativeileus)、主动脉瘤、骨关节炎、遗传性血管性水肿(HAE)、肺栓塞、中风、头部创伤或瘤周脑水肿、脓毒症、急性大脑中动脉(MCA)缺血性事件(中风)、再狭窄、系统性红斑狼疮肾炎、自身免疫疾病、炎性疾病、心血管疾病、神经疾病、与蛋白质错折叠相关的疾病、与血管生成相关的疾病、高血压肾病和糖尿病性肾病、变应性疾病和呼吸疾病或组织损伤。在一些实例中，pKal-介导的病症是HAE。如果所述受试者被鉴定为处于Kal-介导的病症(例如HAE)的风险或患有Kal-介导的病症(例如HAE)，本文所述的方法可进一步包括向受试者施用有效量的治疗剂，其中治疗剂选自激肽释放酶结合剂；缓激肽B2受体拮抗剂和C1-INH取代剂。在一些例子中，治疗剂是DX-88、DX-2930或EPIKAL-2。本公开另外的方面特征在于治疗患有pKal-介导的病症(例如HAE)的受试者(例如人患者)的方法，方法包括向受试者施用有效量治疗剂，其是激肽释放酶结合剂、缓激肽B2受体拮抗剂或C1-INH取代剂。待通过该方法治疗的受试者具有与参考值相比降低水平的能够结合捕获试剂的C1-INH。捕获试剂包括：i)活性形式的因子XII或其C1-INH-结合片段；ii)活性形式的激肽释放酶或其C1-INH-结合片段或iii)i)和ii)的组合。受试者的C1-INH水平可通过本文所述的任何测定方法测定。在一些实例中，治疗剂是DX-88、DX-2930或EPIKAL-2。还包括在本公开范围内的是药物组合物，其用于治疗患有pKal-介导的病症(例如HAE)和具有与参考值相比降低水平的能够结合捕获试剂的C1-INH的受试者(例如人患者)。药物组合物包括用于治疗病症的治疗剂，其可以是激肽释放酶结合剂、缓激肽B2受体拮抗剂或C1-INH取代剂；和药学上可接受的载体。本公开还提供本文所述的药物组合物在制备用于治疗pKal-介导的病症诸如HAE的药物中的用途。在另外的方面中，本公开提供试剂盒，其用于检测能够结合捕获试剂的血浆蛋白酶C1抑制剂(C1-INH)。试剂盒可包括：a)捕获试剂，其包括：i)活性形式的因子XII或其C1-INH-结合片段；ii)活性形式的激肽释放酶或其C1-INH-结合片段；或iii)i)和ii)的组合；和b)结合C1-INH的检测试剂，和任选的c)C1-INH。在一些实施方式中，捕获试剂——其可以是FXIIa、活性形式的PKal或其组合——被固定在基质上。在一些实施方式中，检测试剂是抗-C1-INH抗体。此外，本公开提供评估对受试者(例如人HAE患者)中pKal-介导的病症的治疗的方法，包括：(a)在治疗前和治疗后或在治疗过程中，测量从受试者收集的样品中能够抑制血浆激肽释放酶、因子XII或两者的血浆蛋白酶C1抑制剂(C1-INH)的水平，和(b)基于C1-INH的水平评估治疗的效力，其中治疗后或在治疗过程中C1-INH水平下降指示治疗对受试者有效。在一些实施方式中，治疗涉及激肽释放酶结合剂、缓激肽B2受体拮抗剂(angatonist)或C1-INH取代剂。例如，治疗涉及DX-88、DX-2930或EPIKAL-2。可选地，或另外，从受试者收集的样品是血液样品或血浆样品。在一些实施方式中，C1-INH的水平可通过本文所述的测定方法测量。例如，C1-INH的水平可通过如下方法测量，所述方法包括：(a)使从受试者收集的样品与捕获试剂(例如固定在基质上的)接触，和(b)测量与捕获试剂结合的样品中的C1-INH的水平，所述捕获试剂可包括：i)活性形式的因子XII或其C1-INH-结合片段，ii)活性形式的血浆激肽释放酶或其C1-INH-结合片段或iii)i)和ii)的组合。在一些实例中，捕获试剂包括活性形式的因子XII、活性形式的血浆激肽释放本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.有效量治疗剂在制造用于治疗具有pKal‑介导的病症的受试者的药物中的用途，其中所述治疗剂是激肽释放酶结合剂、缓激肽B2受体拮抗剂或C1‑INH取代剂，其中，所述受试者具有与参考值相比下降的能够结合捕获试剂的C1‑INH的水平，并且其中，所述捕获试剂包括：i)活性形式的因子XII或其C1‑INH‑结合片段；ii)活性形式的激肽释放酶或其C1‑INH‑结合片段；或iii)i)和ii)的组合。

【技术特征摘要】
2013.01.20 US 61/754,6001.有效量治疗剂在制造用于治疗具有pKal-介导的病症的受试者的药物中的用途，其中所述治疗剂是激肽释放酶结合剂、缓激肽B2受体拮抗剂或C1-INH取代剂，其中，所述受试者具有与参考值相比下降的能够结合捕获试剂的C1-INH的水平，并且其中，所述捕获试剂包括：i)活性形式的因子XII或其C1-INH-结合片段；ii)活性形式的激肽释放酶或其C1-INH-结合片段；或iii)i)和ii)的组合。2.权利要求1所述的用途，其中，所述受试者是人HAE患者。3.权利要求1或权利要求2所述的用途，其中，所述治疗剂是DX-88、DX-2930或EPIKAL-2。4.权利要求1所述的用途，其中，所述受试者的C1-INH的水平通过下述方法测量，所述方法包括：使包含C1-INH的样品与捕获试剂接触，和测量与所述捕获试剂结合的样品中所述C1-INH的水平。5.权利要求1或权利要求4所述的用途，其中，结合所述捕获试剂的C1-INH的水平利用结合C1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·约瑟夫，A·P·卡普兰，
申请(专利权)人：戴埃克斯有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US