一种稳定的高纯度右旋兰索拉唑及其制备方法技术

本发明专利技术提供一种制备稳定的高纯度右旋兰索拉唑的方法，将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解，在溶液中加入碱性稳定剂1，进行浓缩后再次加入碱性稳定剂2进行析晶，过滤，得到右旋兰索拉唑精制品。采用该方法制备的右旋兰索拉唑，不仅能够满足药用99.5％要求，纯度达到99.9％，甚至100％的高纯度要求，且收率高。并且，在制备过程中极好地控制了降解杂质的引入，特别是解决了对降解杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的控制问题，克服了右旋兰索拉唑在制备过程中不稳定的行业难题，获得的产品在长期放置过程中，也满足药用纯度要求，可控性强，解决了右兰在工业生产的质量可控问题。

A stable high purity dextran lansoprazole and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种稳定的高纯度右旋兰索拉唑及其制备方法
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种制备右旋兰索拉唑的方法，采用该方法能够制备稳定的且高纯度的右旋兰索拉唑。
技术介绍
兰索拉唑是继奥美拉唑之后上市的新型质子泵抑制剂。属于取代苯并咪唑抑制胃酸分泌化合物，其结构及性质由于引进了氟，使其性质有别于奥美拉唑，热力学和氧化稳定性增加，而且大大改善了生物活性。兰索拉唑用于治疗胃溃疡、十二指肠溃疡和反流性食管炎，并用来根除幽门螺旋杆菌。兰索拉唑具有一个手性中心，因此具有两个光学异构体，研究表明(R)-构型的兰索拉唑药效明显优于兰索拉唑消旋体，且光学活性的兰索拉唑毒副作用比消旋体要低。右旋兰索拉唑(简称右兰)由日本武田开发，结构式如下：据FDA资料记载，相对于兰索拉唑，右旋兰索拉唑在光照条件下稳定，中性和碱性条件比酸性条件稳定，在高温高湿条件下不稳定。然而，右兰虽然碱性条件下稳定性较好，也是相对于酸性和中兴条件，其反应体系中使用的酸碱及水分对右旋兰索拉唑的纯度影响依然较大，对其药用的产业化大生产带来极大挑战，已经成为业内的难题。例如中国专利技术专利申请CN101977909A中合成方法虽然成本较低，适合工业化生产，但是取代过程中，反应温度较高，可能破坏目标产物，产生大量杂质。为此，行业内进行了多种合成路线优化及对粗品的精致优化。例如在武田的专利技术专利申请CN1478086A公开的右旋兰索拉唑结晶方法，与其他的制备方法相比，可以获得高熔点的晶体，但专利技术人惊讶地发现，并且，虽然该方法能够制备出高纯度的右旋兰索拉唑，但制备的右旋兰索拉唑在进一步精制和储存过程中，仍然存在氧化降解的问题。专利技术人研究发现，右旋兰索拉唑在制备和放置过程中均会产生2个主要杂质，结构式如下：上述杂质Ⅰ和杂质Ⅱ为降解杂质，是右兰本身降解产生，在溶液中随着时间延长含量逐渐增加，且与氧化过程无关，这对制备过程带来了极大挑战，因此，本专利技术在制备过程中对上述两个杂质进行了重点监控，经过不断优化改进制备方法，在确保不引入其他新杂质情况下，对上述两个杂质，特别是杂质Ⅰ的产生进行了严格控制。
技术实现思路
本专利技术提供一种制备稳定的高纯度右旋兰索拉唑的方法，具体来说，是一种精制右旋兰索拉唑的方法，将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解，在溶液中加入碱性稳定剂1，进行浓缩后再次加入碱性稳定剂2进行析晶，过滤，得到右旋兰索拉唑精制品。采用该方法制备的右旋兰索拉唑，不仅能够满足药用99.5％要求，纯度达到99.9％，甚至100％的高纯度要求，且收率高。并且，在制备过程中极好地控制了降解杂质的引入，特别是解决了对降解杂质Ⅰ和杂质Ⅱ的控制问题，克服了右旋兰索拉唑在制备过程中不稳定的行业难题，获得的产品在长期放置过程中，也满足药用纯度要求，可控性强，解决了右兰在工业生产的质量可控问题。进一步，上述制备过程中，在加入碱性稳定剂之前或之后，预先进行进行脱色和/或脱水处理。上述制备过程中，溶解过程温度不高于30℃，优选在室温进行。上述制备过程中，所述浓缩过程优选为减压浓缩，进一步优选为10-25℃减压浓缩。通常，浓缩液以右兰重量为基准，浓缩至3-5倍体系，为本领域常规知识。上述制备过程中，浓缩后进行适当时间保温后再进行析晶，进一步可以滴加析晶溶剂进行析晶。所述适当时间是指不高于3小时。进一步，上述方法中，所述碱性稳定剂1和2可以不同，优选为相同。所述碱性稳定剂1和2优选为低沸点弱碱，优选为沸点低于150℃，具体为包括但不限于三乙胺、不同浓度的氨水、N,N-二异丙基乙胺、乙二胺上述中一种或两种及以上组合。碱性稳定剂1和2优选使用沸点低于100℃的弱碱，具体为三乙胺，其次为浓氨水。进一步优选碱性稳定剂2为三乙胺。所述精制溶剂体系是指能够很好溶解，即易溶右兰的常用有机溶剂，包括但不限于乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、丙酮、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的一种或两种及其组合。优选为乙酸乙酯。所述精制溶剂体系用量为为本领域常规用量，通常为右兰重量的6-10倍量，优选为8倍量。所述析晶溶剂是指与精制溶剂体系相比，与之对右兰有溶解度差异，能够使得右兰晶体析出的不良溶剂，包括但不限于正庚烷、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、乙酸异丙酯中的一种或两种及其以上的组合。优选为正庚烷和乙酸乙酯的混合溶剂(比例为1:1)，其次为正庚烷。所述精制溶剂体系用量为本领域常规用量，通常为右兰重量的6-8倍量，优选为7倍量。进一步，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％。其中，碱性稳定剂1和2的用量可以相同也可以不同。优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。进一步，上述制备方法，可以在室温下进行整体操作，优选为10-25℃。进一步，上述制备方法，在溶解过程中，可以进一步搅拌，加快溶解过程。进一步，上述制备方法，在滴加析晶溶剂前，进行保温约1-3小时。本专利技术提供一种精制右旋兰索拉唑的方法，以右旋兰索拉唑重量为基准计算，将右旋兰索拉唑粗品溶于6-8倍量精制溶剂体系中，加入适量右兰索拉唑粗品至溶解，滤液中加入至少1％用量的碱性稳定剂1三乙胺或浓氨水，减压浓缩至3-5倍量至后，体系加入至少1％用量的碱性稳定剂2三乙胺或浓氨水后，直接析晶或滴加适量析晶溶剂进行析晶，得右兰索拉唑精制品。优选地，碱性稳定剂2为三乙胺。进一步，优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。优选地，上述保温时间不高于3小时。本专利技术提供一种精制右旋兰索拉唑的方法，将右旋兰索拉唑粗品溶于乙酸乙酯，搅拌下加入适量右兰索拉唑粗品，完全溶解，滤液中加入10％-20％用量的三乙胺或浓氨水，减压浓缩至后，体系加入至少10％-20％用量的三乙胺后在10-25℃保温搅拌析晶约1-3小时，直接析晶或滴加适量正庚烷或正庚烷与乙酸乙酯的混合溶剂析晶，过滤，得右兰索拉唑精制品。所述右旋兰索拉唑粗品，可以采用本专利技术方法制备，也可以采用其他现有技术进行制备。本专利技术还提供一种纯度不低于99.5％的右旋兰索拉唑，该右旋兰索拉唑通过以下方法制备，即将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解浓缩后进行析晶，过滤，去除杂质获得右旋兰索拉唑精制品；在所述溶解制备过程中加入碱性稳定剂1，在所述浓缩过程后加入碱性稳定剂2使得右旋兰索拉唑精制品以下杂质Ⅰ含量低于0.1％其中，上述制备过程中，在加入碱性稳定剂之前或之后，预先进行进行脱色和/或脱水处理。上述制备过程中，浓缩后进行适当时间保温后再滴加析晶溶剂。所述适当时间是指不高于3小时。进一步，上述方法中，所述碱性稳定剂2与碱性稳定1可以不同，优选为相同。进一步，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％。其中，碱性稳定剂1和2的用量可以相同也可以不同。进一步，优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％。进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。专利技术人惊讶地发现，进一步，当碱性稳定剂1和2为至少1％三乙胺时，所述右旋兰索拉唑精制品不含有杂质Ⅰ和Ⅱ，而且纯度高达99.9，甚至100％。当所述碱性稳定剂2为10％以上三乙胺时，在工业化大生产中制备的右旋兰索拉唑精制品不含有杂质Ⅰ和Ⅱ，极好本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备稳定的高纯度右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解，在溶液中加入碱性稳定剂1，进行浓缩后再次加入碱性稳定剂2进行析晶，过滤，得到右旋兰索拉唑精制品。

【技术特征摘要】
1.一种制备稳定的高纯度右旋兰索拉唑的方法，其特征在于，将右旋兰索拉唑粗品溶于精制溶剂体系中至溶解，在溶液中加入碱性稳定剂1，进行浓缩后再次加入碱性稳定剂2进行析晶，过滤，得到右旋兰索拉唑精制品。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程中，溶解过程温度不高于30℃，优选在室温进行。3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程中，所述浓缩过程为减压浓缩，进一步优选为10-25℃减压浓缩。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程中，浓缩后进行适当时间保温后再进行析晶，进一步可以滴加析晶溶剂进行析晶；优选地，所述适当时间是指不高于3小时。5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，所述碱性稳定剂2与碱性稳定剂1可以不同，优选为相同；所述碱性稳定剂1和2为低沸点弱碱，优选为沸点低于100℃的弱碱。6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述碱性稳定剂1和2的用量以右兰重量为基准进行计算，投入量至少为1％；优选地，碱性稳定剂2用量至少为10％；进一步，碱性稳定剂1和2用量至少为10％，优选为10-20％。7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：曾恩佑，甄志彬，李强，
申请(专利权)人：北京四环制药有限公司，北京澳合药物研究院有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11