本文公开了一种纳米粒子，所述纳米粒子包含：共聚物，所述共聚物包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中所述共聚物包封所述葡萄糖响应剂和所述治疗剂。本文还公开了一种向受试者递送治疗剂的方法，所述方法包括：向所述受试者施用纳米粒子，所述纳米粒子包含：共聚物，所述共聚物包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中所述共聚物包封所述葡萄糖响应剂和所述治疗剂；以及在高血糖水平的葡萄糖的存在下从所述纳米粒子释放所述治疗剂。在一些实施方案中，所述葡萄糖响应剂在暴露于高血糖水平的葡萄糖时产生过氧化物，从而触发所述纳米粒子的去组装和所包封的治疗剂的释放。
Hydrogen peroxide responsive nanoparticles and their applications
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】H2O2响应性纳米粒子及其用途相关申请的交叉引用本申请要求2016年12月5日提交的美国临时专利申请序列号62/430,273的权益，该专利申请的公开内容以引用的方式明确并入本文。关于由联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术是根据由美国国家科学基金会(NationalScienceFoundation)授予的批准号1160483在政府支持下进行的。政府享有本专利技术的某些权利。
技术介绍
糖尿病是特征为血糖水平升高的慢性代谢紊乱。它已成为最具挑战性的全球健康问题之一，并且糖尿病患者人数急剧增加。1型糖尿病和晚期2型糖尿病患者的传统护理需要频繁或持续监测血糖水平，同时频繁皮下注射长效和短效胰岛素，或使用连续和可变的胰岛素输注来达到维持血糖正常的目标。然而，胰岛素的这种“开环”自我施用始终是痛苦的，并且通常与葡萄糖控制不充分相关联。这些传统的开环胰岛素递送方法的替代方案是使用与连续葡萄糖监测器集成的闭环胰岛素泵。这种闭环原理可以提高血糖控制的效率并降低低血糖的风险。参见Choudhary等人，DiabetesCare,2011,34:2023；另外参见Russell等人，Engl.J.Med.2014,371:313。然而，关于连续葡萄糖监测器的准确性和胰岛素输注的可靠性，仍然存在若干障碍需要克服。参见Bratlie等人，Adv.DrugDeliveryRev.,2012,1:267；另外参见Stevenson等人，Adv.DrugDeliveryRev.2012,64:1590。此外，当前的系统需要插管和皮下植入套管，这是不方便的并且通常与生物污染相关联。同时，已经探索了合成的葡萄糖响应性材料用于实现闭环胰岛素释放，从而在没有这些限制的情况下提供胰岛素递送的潜力。参见Wu等人，Chem.Rev.,2011,111:7855。基质通常采用葡萄糖响应性部分(诸如葡萄糖氧化酶(GOx)、苯基硼酸(PBA)或葡萄糖结合蛋白(GBP))通过聚合物降解、结构转换或葡萄糖结合竞争来调节预负载的胰岛素的释放速率。参见Gu等人，ACSNano2013,7:6758；Ma等人，Polym.Chem.,2014,5:1503；Brownlee等人，Science,1979,206:1190。然而，理想的系统结合了(i)易用性、(ii)高载药能力、(iii)快速响应性以及(iv)优异的生物相容性，这种理想的系统的论证仍然存在挑战。例如，根据葡萄糖酶促氧化产生葡萄糖酸，掺入GOx的大多数葡萄糖响应性制剂涉及pH敏感性材料。由于体内生理pH快速转变的挑战，这些系统是受限制的。参见Mo等人，Chem.Soc.Rev.,2014,43:3595。开发了实现更快响应的缺氧敏感性制剂。参见Yu等人，Proc.Natl.Acad.Sci.,2015,112:8260。然而，过氧化氢(H2O2)仍然存在于这种缺氧敏感性系统中，这会引起长期的生物相容性问题。参见Saravanakumar等人，Adv.Sci.,2016,4(1):1600124。
技术实现思路
本文公开了包含治疗剂的纳米粒子组合物以及用于递送治疗剂的方法。在一个方面，本文公开了一种纳米粒子，该纳米粒子包含：共聚物，其包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中该共聚物包封葡萄糖响应剂和治疗剂。在一些实施方案中，多羟基化聚合物包括聚丝氨酸。在一些实施方案中，葡萄糖响应剂包括葡萄糖氧化酶。在一些实施方案中，治疗剂包括胰岛素。在另一方面，本文公开了一种向受试者递送治疗剂的方法，该方法包括向受试者施用纳米粒子，该纳米粒子包含：共聚物，其包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中该共聚物包封葡萄糖响应剂和治疗剂；以及在高血糖水平的葡萄糖的存在下从纳米粒子释放治疗剂。在一些实施方案中，葡萄糖响应剂在暴露于高血糖水平的葡萄糖时产生过氧化物。在一些实施方案中，该方法还包括在暴露于过氧化物后将过氧化物敏感性侧基从多羟基化聚合物分离。在一些实施方案中，分离步骤增加了共聚物在水中的溶解度。在一些实施方案中，共聚物的水溶性增加使共聚物从治疗剂解离，从而从纳米粒子释放治疗剂。下面的附图和描述中阐述了本专利技术的一个或多个实施方案的细节。根据描述和附图以及权利要求，本专利技术的其他特征、目标和优点将显而易见。附图说明本公开的其他方面和优点部分将在详细描述和随后的任何权利要求中阐述，并且部分将从详细描述中得出，或者可以通过本公开的各个方面的实践来得知。以下所述优点将借助于所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和达到。应当理解，上述一般描述和以下详细描述均仅出于示例和解释的目的，而不是限制本公开。包括在本说明书中并构成本说明书的一部分的附图示出了本公开的某些实例，并且连同描述一起用于解释而非限制本公开的原理。在所有附图中，相同的数字表示一个或多个相同的要素。图1A至图1B是描绘用于葡萄糖触发的胰岛素递送的H2O2响应性纳米粒子的示意图。图1A示出了通过将嵌段共聚物mPEG-b-P(Ser-PBE)自组装成负载有胰岛素和GOx的纳米粒子的纳米粒子概念性构造。纳米粒子在高血糖水平的葡萄糖的存在下解离，这由增加的H2O2水平触发，从而释放胰岛素。图1B示出了基于透明质酸(HA)的微针阵列贴片的概念性构造，该微针阵列贴片负载有纳米粒子，该纳米粒子可施用于皮肤，以便在1型糖尿病的小鼠模型中进行智能胰岛素递送。图2A至图2B描绘了mPEG-b-P(Ser-PBE)的化学构造。图2A示出了4-(羟甲基)苯基硼酸频哪醇酯(PBE；化合物1)的构造和化学结构，然后将PBE用于在聚丝氨酸上构建侧基，从而形成mPEG-b-P(Ser-PBE)。还示出了mPEG-b-P(Ser-PBE)的过氧化物介导的降解产物。图2B是示出mPEG-b-P(Ser-PBE)的1HNMR光谱的图。图3A至图3C描绘了葡萄糖响应性聚合物纳米粒子(PV)的粒度表征。图3A是空白聚合物纳米粒子(PV)的TEM图。图3B是包封有GOx酶和胰岛素的PV(PV(E+I))的TEM图。在图3A至图3B中，比例尺表示200nm。图3C是描绘通过动态光散射(DLS)确定的空PV和略大的PV(E+I)的直径分布的图。图4是描绘通过DLS确定的PV在室温下在PBS中的稳定性的图。图5A至图5F描绘了荧光标记的胰岛素的包封及其在高血糖水平的葡萄糖中的体外释放。GOx酶(E)和FITC标记的胰岛素被包封在PV中。分别在温育前(图5A)和在37℃下在400mg/dL葡萄糖溶液中温育1小时(图5B)和2小时(图5C)后采集PV(E+I)溶液的2.5D荧光图像。图5A至图5C所示的荧光强度分布以及所示的白色虚线分别在温育前(图5D)和在葡萄糖中温育1小时(图5E)和2小时(图5F)后以任意单位(a.u.)计算和绘制。图6是描绘在37℃下在不同的H2O2浓度下胰岛素从PV(E+I)体外释放的图。图7A至图7C描绘了在暴露于高血糖水平(400mg/dL)的葡萄糖时PV随时间推移的粒度表征。在37℃下在葡萄糖溶液中温育1小时(图7A)和2小时(图7B)后PV(E+I)的TEM图中示出了PV形态的变化。在图7A至本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种纳米粒子，其包含：共聚物，所述共聚物包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中所述共聚物包封所述葡萄糖响应剂和所述治疗剂。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.05 US 62/430,2731.一种纳米粒子，其包含：共聚物，所述共聚物包含聚乙二醇聚合物、多羟基化聚合物和过氧化物敏感性侧基；葡萄糖响应剂；以及治疗剂；其中所述共聚物包封所述葡萄糖响应剂和所述治疗剂。2.如权利要求1所述的纳米粒子，其中所述多羟基化聚合物包括聚氨基酸。3.如权利要求1或权利要求2所述的纳米粒子，其中所述多羟基化聚合物包括聚丝氨酸。4.如权利要求1-3中任一项所述的纳米粒子，其中所述过氧化物敏感性侧基包括硼酸酯。5.如权利要求1-4中任一项所述的纳米粒子，其中所述过氧化物敏感性侧基通过碳酸根键附接到所述共聚物。6.如权利要求1-5中任一项所述的纳米粒子，其中所述过氧化物敏感性侧基在暴露于过氧化物后从所述共聚物分离。7.如权利要求1-6中任一项所述的纳米粒子，其中所述过氧化物敏感性侧基的分离促进了所述纳米粒子的去组装。8.如权利要求1-7中任一项所述的纳米粒子，其中所述葡萄糖响应剂包括葡萄糖氧化酶。9.如权利要求1-8中任一项所述的纳米粒子，其中所述治疗剂包括胰岛素。10.一种药物，其包含如权利要求1-9中任一项所述的纳米粒子以及药学上可接受的赋形...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾真，胡秀丽，
申请(专利权)人：北卡罗莱纳州立大学，
类型：发明
国别省市：美国,US
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