免疫治疗药制造技术

本发明专利技术是一种将下述通式(I)所示的杂环化合物或其代谢物、或其药学上可接受的盐作为有效成分的免疫治疗药。

Immunotherapeutics

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】免疫治疗药
本专利技术涉及一种免疫治疗药。
技术介绍
免疫系统是用以维持生命的稳态性的系统之一，是区分自身与非自身而攻击、排除非自身的机制。免疫反应基本上开始于“自身物质与非自身物质的识别”，按照“对非自身物质的特异性反应”、“非自身物质的排除与记忆”的顺序进行。构成免疫系统的淋巴细胞一旦识别出非自身物质而活化，则进行增殖，分化为用于排除非自身物质的群体(效应机制)、和记忆非自身物质的群体(记忆应答)。对于后者的与记忆应答相关的细胞而言，在未来遭遇已记忆的非自身物质时，会迅速重新活化并排除非自身物质。这样，排除非自身物质可以说是免疫系统的根本意义，但是如果同时当未恰当抑制对自身细胞、抗原的应答，则反而有损生命的稳态性。因此，免疫系统具备抑制对自身物质应答的、被称为自身免疫耐受的机制。即，免疫系统通过作为加速器的应答与作为制动器的自身免疫耐受的适当平衡来维持稳态性，如果免疫系统针对非自身物质的活性降低，则对微生物感染等的防御减弱，另一方面，如果自身免疫耐受系统的功能降低，则会导致发生自身免疫疾病。癌细胞、病毒感染细胞这样的异常细胞虽然原本是自身的细胞，但同时表达出为异常抗原(非自身抗原)的癌抗原、病毒抗原，成为通过免疫进行排除的对象。但是，已查明这些细胞同时会利用自身免疫耐受系统的功能，抑制攻击细胞自身的免疫应答。对于上述异常细胞，有时增强对非自身抗原的免疫应答或解除免疫应答抑制的方法对治疗有效，作为这种方法的一例可以列举：通过干预自身免疫耐受机制的细胞之一、即调节性T细胞(RegulatoryTCell；Treg)的方法。在自身免疫耐受中，存在排除由胸腺分化、成熟的T细胞中自身反应性T细胞的机制(阴性选择)，但此时，并非完全排除自身反应性T细胞，而是一部分T细胞逃避凋亡而存活在末梢免疫系统中。对于逃避了这种阴性选择的细胞，Treg可抑制其活化或增殖。根据各种动物实验、人体试验，Treg被鉴定为CD4阳性CD25阳性Foxp3阳性细胞，从而弄清了抑制包括肿瘤免疫的各种免疫应答。例如，下述非专利文献1、2中报道了：Treg在哮喘、自身免疫疾病的治疗过程中发挥出重要的作用；可治疗移植物抗宿主病(GVHD)，诱导移植免疫耐受；等。一般认为，Treg通过抑制自身反应性T细胞、肿瘤反应性T细胞的活化、增殖从而担负主动维持自身免疫耐受的功能。例如，病毒感染细胞、癌细胞这样的异常细胞通过非自身抗原特异性细胞毒性T细胞(CytotoxicTLymphocyte；CTL)而被识别、攻击，但该CTL的功能因Treg聚集在靶细胞的周边而受到抑制(属于一种对由上述异常细胞自身所引起的免疫应答抑制)。因此，对于病毒感染病人、癌症病人等，通过抑制Treg的功能，可解除CTL攻击靶细胞(病毒感染细胞或癌细胞等异常细胞)的抑制，并增强免疫应答。这样，并非直接攻击异常细胞而是通过辅助免疫功能、增强对靶细胞的攻击从而间接进行治疗的方法，被称为免疫疗法。在人的肿瘤组织中，聚集了大量的Treg，报道显示这些Treg中存在各种Treg：通过抗原刺激而活化之前的被称为初始调节性T细胞(NaiveTreg)的细胞、或通过抗原刺激而活化之后的被称为效应Treg(eTreg)的细胞等。这些Treg根据CD45RA和Foxp3的双重染色图案可分为3个亚型(组分I、II、III)(参照下述非专利文献3)。eTreg(CD45RA-Foxp3highTreg)相当于其中的组分II，具有特别强的免疫抑制作用(称为eTreg的原因是由于其强活性)。在eTreg中，CTLA-4、PD-1等免疫检查点分子进行了高表达，经由这些分子的信号传递而抑制抗肿瘤免疫应答。在最近的研究中，也有eTreg将CCR4进行高表达的报告(参照下述非专利文献4)，如果使用抗CCR4抗体选择性除去CCR4阳性eTreg，则理论上认为可以解除抗肿瘤免疫应答的抑制从而排除肿瘤细胞。但是，此时存在于血液中、淋巴组织内的CCR4阴性Treg会得到维持，因此也可期待其能够阻止自身免疫反应。另外，通过抑制PI3激酶(Phosphoinositide3-kinase；PI3K)(为负责控制细胞增殖和分化的信号传递分子)的功能，也表现出抑制Treg功能的可能性。下述非专利文献5中公开了构成PI3K的催化亚单元的一种PI3Kδ抑制剂有望作为Treg的抑制剂。但是，非专利文献5所示的数据只是使用小鼠的实验，仍不清楚PI3Kδ抑制剂对人eTreg的抑制效果，仍未发现对人eTreg具有特异性效果的PI3Kδ抑制剂等。另外，实际上，呈现出PI3Kδ抑制作用的药剂也未必作为Treg的抑制剂全部有效。此外，在大量的机构中研究了癌症免疫疗法的可能性，也开发了各种可用作抗肿瘤免疫应答活化剂的药剂。然而，上述抗肿瘤免疫应答活化剂大多停留在具有有限的临床效果。另外，在用作免疫治疗药使用时要解决的问题很多，例如将增强CD8阳性T细胞、CTL功能等的对象限定在病患部位，或者需要考虑CTL与Treg的功能的平衡等。而且，为了获得长期的效果，认为有效的是，针对广泛的抗原，诱导支配T细胞免疫记忆的记忆T细胞，但是针对这种疗法或治疗药的研究仍在进行中。如上所述，依然强烈期望开发不会伴有自身免疫疾病、且能有效诱导对靶细胞免疫应答的免疫治疗药，同时，还需要开发也能诱导记忆应答的疗法或治疗药。现有技术文献专利文献专利文献1：日本专利第3836436号公报专利文献2：日本专利第4733021号公报专利文献3：日本专利第5089377号公报非专利文献非专利文献1：癌与免疫2015南山堂株式会社非专利文献2：移植(Transplantation).2005；5.27；79(10):1310-16非专利文献3：公共科学图书馆(PLoSOne).2012；7(4):e34662.doi:10.1371/波恩期刊(journal.pone).0034662.非专利文献4：PNAS110,no.44,17945-17950非专利文献5：自然(Nature)510,407-411非专利文献6：血液(BLOOD)117,no.2,591-594
技术实现思路
专利技术所要解决的问题本专利技术提供了一种对各种疾病具有效果的免疫治疗药。解决问题的技术手段本专利技术是一种免疫治疗药，其将以下通式(I)所示的杂环化合物或其代谢物作为有效成分：以下，针对在该通式(I)中的各符号的定义中所使用的语句的含义和例子进行说明。X表示氮原子或CH。R1、R2均表示或任一个表示氢原子、羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、硝基。R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、甲基、或羟甲基。R4、R5分别表示氢原子、羟基、或C1-C6烷基。R6表示吗啉代(可被1～2个C1-C6烷基或羟基取代)、吡咯烷基(可被羟基C1-C6烷基取代)、哌啶子基(可被1～2个氧原子、羟基、甲酰基、或C1-C6烷基取代)、哌嗪基(环可被1～2个氧原子取代，4位的氮可被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨甲酰基中的取代基取代)、1,4-二氮杂环庚烷基(1,4-diazepano)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种免疫治疗药，其特征在于，将通式(I)所示的杂环化合物或其代谢物、或其药学上可接受的盐作为有效成分：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.11 JP 2017-0027521.一种免疫治疗药，其特征在于，将通式(I)所示的杂环化合物或其代谢物、或其药学上可接受的盐作为有效成分：式中，X表示氮原子或CH；R1、R2均表示或任一个表示氢原子、羟基、卤素、氨基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、氰基、叔丁基二甲基甲硅烷基氧基、硝基；R3表示氢原子、二氟甲基、氨基、C1-C6烷基氨基、甲基或羟甲基；R4、R5分别表示氢原子、羟基、C1-C6烷基；R6表示：吗啉代，其可被1～2个C1-C6烷基或羟基取代；吡咯烷基，其可被羟基C1-C6烷基取代；哌啶子基，其可被1～2个氧原子、羟基、甲酰基、C1-C6烷基取代；哌嗪基，环可被1～2个氧原子取代，4位的氮可被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨甲酰基中的取代基取代；1,4-二氮杂环庚烷基，环可被1～2个氧原子取代，4位的氮可被选自甲酰基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基羰基、氧代C1-C6烷基、芳香族羰基、苄基羰基、取代氨甲酰基中的取代基取代；式-NR7R8，其中，R7、R8分别表示氢原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或羧基C1-C6烷基。2.根据权利要求1所述的免疫治疗药，其特征在于，R1及R2均为或任一个为氢原子或羟基，R3为二氟甲基，R6为：吗啉代，其可被1～2个C1-C6烷基或羟基取代，或者式-NR7R8，其中，R7、R8分别表示氢原子、C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基或羧基C1-C6烷基。3.一种免疫治疗药，其特征在于，将如下成分的至少任一种作为有效成分：2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉代-1,3,5-三嗪、2-(2-二氟甲基苯并咪唑-1-基)-4-N,N-二(2-羟基乙基)氨基-6-吗啉代-1,3,5-三嗪、2-(2-二氟甲基-5-羟基苯并咪唑-1-基)-4,6-二吗啉代-1,3,5-...

【专利技术属性】
技术研发人员：西川博嘉，森重之，礒山翔，
申请(专利权)人：国立研究开发法人国立癌症研究中心，大原药品工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本,JP