一种产氧分子、产氧光敏剂纳米反应器及其制备方法和应用技术

本发明专利技术属于光动力疗法领域，公开了一种产氧分子、产氧光敏剂纳米反应器及其制备方法和应用。该产氧分子的结构中含有‑COOOOC‑基团，将产氧分子、光敏剂溶于有机溶剂中，用纳米沉淀法或微流控法组装纳米粒子，最后除去有机溶剂得到产氧光敏剂纳米反应器。本发明专利技术的产氧分子在受热条件下氧氧键断裂产生氧气，可为光动力治疗提供氧气。在产氧光敏剂纳米反应器体系中，光照产生的热量会使产氧光敏剂纳米反应器解离产生氧气，可以解决多种因素导致的肿瘤乏氧问题，增强光动力治疗的效果。本发明专利技术不仅解决了放疗、化疗、光动力治疗中氧气不足的问题，还解决了传统光敏剂的产热效果导致产单线态氧效率低的问题，且适用于负载商品化的传统光敏剂。

A kind of nanoreactor for oxygen-producing molecule and oxygen-producing photosensitizer and its preparation method and Application

【技术实现步骤摘要】
一种产氧分子、产氧光敏剂纳米反应器及其制备方法和应用
本专利技术属于光动力疗法领域，特别涉及一种产氧分子、产氧光敏剂纳米反应器及其制备方法和应用。
技术介绍
肿瘤微环境(TME)的主要特点是低氧、低pH、间质高压、血管高渗透性和炎症反应性等。而低氧环境很大程度上抑制了光动力治疗、化疗及放疗等的治疗效果。导致肿瘤本身缺氧的原因主要有以下两点：肿瘤组织生长迅速，对氧气以及葡萄糖等其他能量物质的需求较大；肿瘤体积高度膨胀，一部分肿瘤组织逐渐远离具有丰富营养来源的血管，导致肿瘤组织供血不足。光动力疗法(PhotodynamicTherapy，PDT)是一种氧气依赖型的光敏作用物理疗法。研究表明，氧气(3O2)是产生具有肿瘤杀伤作用的单线态氧(1O2)的必要条件。然而肿瘤组织微环境常呈现缺氧状态，加之光动力治疗过程也会消耗组织中大量的氧气，最终影响其对肿瘤细胞的杀伤效果。总而言之，发展一种增加肿瘤部位氧气的光敏剂纳米反应器来增强光动力治疗效果是非常有意义的。目前报道的主要有以下几种方式：催化剂(MnO2、过氧化氢酶)催化肿瘤组织原位过表达的过氧化氢(H2O2)产生氧气，红细胞膜及仿生生物膜、全氟化碳携带氧气到肿瘤部位，光照下水裂解材料(碳氮化合物)使水电离产生氧气，氧化金(Au2O3)、过氧化钙(CaO2)分解产氧等，但是肿瘤组织内H2O2含量会限制光动力治疗效果，无机物的不可降解性会带来一定的毒副作用。因此设计一种能够产生氧气的光敏剂有机纳米载体对于解决以上问题是非常有意义的。
技术实现思路
为了克服上述现有技术的缺点与不足，本专利技术的首要目的在于提供一种产氧分子。本专利技术另一目的在于提供上述产氧分子的制备方法。本专利技术再一目的在于提供一种上述产氧分子作为载体在制备产氧光敏剂纳米反应器中的应用。本专利技术再一目的在于提供一种产氧光敏剂纳米反应器。本专利技术再一目的在于提供上述产氧光敏剂纳米反应器的制备方法。本专利技术的目的通过下述方案实现：一种产氧分子，其特征在于产氧分子的结构中含有-COOOOC-基团；优选的，上述的产氧分子的结构如下式I所示：其中，R1、R2独立地为-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)nCH3或聚合度为2～200的高分子链；n＝2～200。更优选的，上述的产氧分子的结构式如下式II所示：一种上述产氧分子的制备方法，包括以下步骤：在催化剂的催化作用下，将含-COOH的分子和含-COOOH的分子在有机溶剂中反应，反应结束后将所得反应液纯化即得产氧分子；当所述的产氧分子的结构式如式I所示，其中含-COOH的分子的结构式为R1COOH，含-COOOH的分子的结构式为R2COOOH，R1、R2的定义和式I中一致。反应式如下所示：所述的产氧分子的制备方法中，催化剂选自DCC(N，N-二环己基碳二亚胺)、EDC(1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺)中的至少一种，优选为DCC。所述的产氧分子的制备方法中，有机溶剂选自二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、环己烷、丁酮、丙酮、环己酮、石油醚、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、乙二醇单甲醚、1,2-二氯乙烷、乙醚、正辛烷等溶剂中的一种或多种混合物，优选为二氯甲烷。所述产氧分子的制备方法中，含-COOH的分子、含-COOOH的分子和催化剂的摩尔比为1：1：1～1：3：2.5，优选为1:1.4:1.1。所述的产氧分子的制备方法中，所述的反应是指在气体保护下于-10～10℃下反应2～200h，其中所述气体为氮气、氦气、氖气、氩气、氪气、氙气中的一种或多种，优选为氩气。优选在气体保护下于冰浴条件下反应7天。所述的产氧分子的制备方法中，纯化步骤为：将所得反应液透析后冻干(透析袋的截留分子量为500～3500)；或将所得反应液利用柱层析的方法分离后旋蒸；或者将所得反应液用乙醚或石油醚沉淀，离心，再溶解在二氯甲烷中并重复前面的操作直至完全除去杂质，然后真空干燥即可。上述的产氧分子在制备产氧光敏剂纳米反应器中的应用。一种由上述产氧分子装载光敏剂制备得到的产氧光敏剂纳米反应器，具体由以下步骤制备得到：将产氧分子、光敏剂溶于有机溶剂中，用纳米沉淀法或微流控法组装纳米粒子，最后除去有机溶剂即得到产氧光敏剂纳米反应器。所述的光敏剂为本领域通用的光敏剂，优选为吲哚菁绿、酞菁类(phthalocyanine)光敏剂、卟啉类(porplyrin)光敏剂、吩噻嗪类光敏剂中的一种或几种，更优选为吲哚菁绿或焦脱镁叶绿酸a。所述的有机溶剂选自为二甲基亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、异丙醇、1,4-二氧六环和四氢呋喃中的一种或多种，优选为二甲基亚砜。所述的产氧分子和光敏剂的质量比为1：0.25～1：1；有机溶剂的用量满足每1mg的光敏剂对应加入0.2～1mL的有机溶剂；所述纳米沉淀法中，水的用量满足每1mg的光敏剂对应加入2～10mL的水。所述的除去有机溶剂是指用透析方法除去有机溶剂，所用透析袋的截留分子量为500～3500，透析的温度为0～25℃，时间为3～48h。本专利技术的机理为：本专利技术的产氧分子本身不稳定，在受热条件下化学键断裂产生氧气，可以为光动力治疗提供氧气。在产氧光敏剂纳米反应器体系中，光照产生的热量会使产氧光敏剂纳米反应器解离产生氧气，可以解决多种因素导致的肿瘤乏氧问题，增强光动力治疗的效果。本专利技术相对于现有技术，具有如下的优点及有益效果：(1)产氧光敏剂纳米反应器本身降解释放氧气，而不是单纯的物理载氧或外源供氧，避免了载氧效率低的问题以及高压氧治疗导致的气压性损伤或氧癫痫等；(2)充分利用了光激发光敏剂过程中不可避免产生的热量，提高了激发光的利用效率，解决了传统光敏剂由于聚集诱导淬灭(ACQ效应)导致的光动力效率低的问题；(3)产氧分子是一类通用光敏剂载体，不局限于某一种光敏剂，具有普适性；(4)属于无药体系，避免了抗癌药物本身带来的副作用；(5)相对于传统无机纳米载体，基于可降解高分子的产氧光敏剂纳米反应器具有更好的生物相容性和应用前景，且便于靶向修饰、诊疗一体化等。附图说明图1为实施例1制备的PEG大分子链转移剂PEG-CTA(a)、实施例2制备的含羧基的高分子聚合物PEG-b-PMAA(b)和实施例3中制备产氧分子PEG-b-PO(c)的核磁共振氢谱图。图2为实施例4中制备得到的产氧光敏剂纳米反应器(PEG-b-PO/ICGNPs)的透射电镜扫描图(a)和粒径图(b)。图3为实施例5制备得到的不含光敏剂的产氧纳米反应器(PEG-b-PONPs)和水在不同加热时间下的产氧情况图。图4为实施例4制备的产氧光敏剂纳米反应器(PEG-b-PO/ICGNPs)和水在光照条件下的产氧情况图。图5为实施例4制备的产氧光敏剂纳米反应器(PEG-b-PO/ICGNPs)和水在光照条件下SOSG的荧光强度图。图6为实施例4制备的产氧光敏剂纳米反应器(PEG-b-PO/ICGNPs)在不同光照条件下以及在不同浓度下对小鼠乳腺癌细胞(EMT6)的细胞活性影响图。图7为实施例9制备的产氧光敏剂纳米反应器(PEG-b-PO/PPaNPs)和焦脱镁叶绿酸a(PPa)水溶液的的吸收光谱图。图8为实施例9制备的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种产氧分子，其特征在于结构中含有‑COOOOC‑基团。

【技术特征摘要】
1.一种产氧分子，其特征在于结构中含有-COOOOC-基团。2.根据权利要求1所述的产氧分子，其特征在于：所述的产氧分子的结构式如式I所示：所述式I的结构中，R1、R2独立地为-H、-CH3、-CH2CH3、-(CH2)nCH3或聚合度为2～200的高分子链；n＝2～200。3.根据权利要求1所述的产氧分子，其特征在于:所述的产氧分子的结构如式II所示：4.一种根据权利要求1～3任一项所述产氧分子的制备方法，其特征在于包括以下步骤：在催化剂的催化作用下，将含-COOH的分子和含-COOOH的分子在有机溶剂中反应，反应结束后将所得反应液纯化即得产氧分子。5.根据权利要求4所述产氧分子的制备方法，其特征在于：所述催化剂为DCC、EDC中的至少一种；所述的有机溶剂为二氯甲烷、1,4-二氧六环、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃、氯仿、苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、异丙醇、丙酮、乙腈、乙醇、乙酸乙酯、环己烷、丁酮、丙酮、环己酮、石油醚、六甲基磷酰胺、N-甲基吡咯烷酮、吡啶、乙二醇单甲醚、1,2-二氯乙烷、乙醚、正辛烷中的一种或多种混合物；所述的含-COOH的分子、含-COOOH的分子和催化剂的摩尔比为1：1：1～1：3：2.5。6.根据权利要求4所述产氧分子的制备方法，其特征在于：所述的反应的条件为在气体保护下于-10...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡祥龙，李维捷，邢达，
申请(专利权)人：华南师范大学，
类型：发明
国别省市：广东,44