用于预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法和药物组合物技术

提供一种预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法。还提供用于预防或治疗免疫炎性皮肤病的药物组合物。

Methods and pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of immunoinflammatory skin diseases

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法和药物组合物
本专利技术涉及用于预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法和药物组合物。
技术介绍
免疫炎性皮肤病包括多种病症，包括自身免疫性皮肤病、增殖性皮肤病和炎性皮肤病。免疫炎性皮肤病通过炎症过程、免疫系统的失调和细胞的不希望的增殖导致健康组织的破坏。大疱性类天疱疮(BP)是最常见的自身免疫性水疱性皮肤病，并且通常在老年人中发展，其发作通常在70岁后期，并且在80岁以上的人中发病率显著增加。据表明，BP的发病机制包括补体激活、肥大细胞脱粒、中性粒细胞和嗜酸性粒细胞的募集和活化以及从这些效应细胞释放基底膜区(BMZ)-降解蛋白酶。尽管这些事件的确切顺序在很大程度上是未知的，但已提出在BP中导致水疱形成的第一步骤之一包括靶向半桥粒跨膜蛋白BP180的自身抗体(autoAb)(也称为胶原XVII(COL17))，其为被认为是真皮-表皮交界处的主要自身抗原(autoAg)。在结合NC16A(BP180的细胞外结构域)后，autoAb启动Fc受体非依赖性事件，导致白细胞介素(IL)-6和IL-8以基于剂量和时间的方式从基底角质形成细胞释放。此外，据报道autoAb和BP180的结合诱导BP180内化，这在BP疾病发病机制的起始中起关键作用(BullousPemphigoidIgGInducesBP180InternalizationviaaMacropinocyticPathway,Hiroyasu等,TheAmericanJournalofPathology,第182卷,第3期,2013年3月,第828–840页)。本申请的专利技术人发现双醋瑞因和/或小檗碱能够抑制与免疫炎性皮肤病症以及BP180内化有关的促炎细胞因子的产生，因此具有免疫炎性皮肤病、特别是BP的治疗潜力。
技术实现思路
在一个实施方案中，本专利技术提供预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐。在另一个实施方案中，本专利技术提供预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自双醋瑞因、大黄酸、单乙酰基蛋白和其盐或酯或前药的化合物。本专利技术还提供预防或治疗免疫炎性皮肤病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐。本专利技术还提供预防或治疗免疫炎性皮肤病的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自双醋瑞因、大黄酸、单乙酰基蛋白和其盐或酯或前药中的化合物。附图说明图1a是显示丙酸氯倍他索对IL-6产生的抑制作用的统计条形图；图1b是显示丙酸氯倍他索对IL-8产生的抑制作用的统计条形图；图2a是显示双醋瑞因对IL-6产生的抑制作用的统计条形图；图2b是显示双醋瑞因对IL-8产生的抑制作用的统计条形图；图3a是显示小檗碱对IL-6产生的抑制作用的统计条形图；图3b是显示小檗碱对IL-8产生的抑制作用的统计条形图；图4a是显示丙酸氯倍他索对IL-6和IL-8的mRNA产生的抑制作用的统计条形图；图4b是显示双醋瑞因对IL-6和IL-8的mRNA产生的抑制作用的统计条形图；图4c是显示小檗碱对IL-6和IL-8的mRNA产生的抑制作用的统计条形图；图5a显示用荧光颜色染色并用IgG(右图)和对照(左图；未用IgG处理)处理的角质形成细胞的共聚焦显微镜照片(细胞核：深蓝色；BP180：亮绿色)；图5b显示用荧光颜色染色并用IgG处理的角质形成细胞的共聚焦显微镜照片；图5c显示用荧光颜色染色并用IgG和不同浓度的小檗碱处理的角质形成细胞的共聚焦显微镜照片；图6a显示用荧光颜色染色并用IgG(右图)和对照(左图；未用IgG处理)处理的角质形成细胞的共聚焦显微镜照片；图6b显示用荧光颜色染色并用IgG处理的角质形成细胞的共聚焦显微镜照片；和图6c显示用荧光颜色染色并用IgG和不同浓度的双醋瑞因处理的角质形成细胞的共聚焦显微镜照片。具体实施方式本文所用的术语“治疗有效量”是指减轻或减轻至少一个或多个患者的疾病的一种或多种症状的量。本文所用的术语“双醋瑞因或其类似物”是指双醋瑞因、大黄酸、单乙酰基蛋白、或其药学上可接受的盐或酯或前药。本文所用的术语“前药”是指可以代谢成其母体化合物并以母体化合物的形式在体内发挥其生理功能的任何化合物。除非本文另有说明，否则本说明书中使用的术语“一种”、“所述”等(特别是在下文的权利要求书中)应理解为包括单数形式和复数形式。化学上，大黄酸是具有式(I)结构的9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽羧酸，并且其前药之一双醋瑞因是具有式(II)的结构的4,5-双(乙酰氧基)9,10-二氢-4,5-二羟基-9,10-二氧代-2-蒽羧酸。双醋瑞因在到达体循环之前完全转化为大黄酸，并在体内以大黄酸的形式发挥其生理功能。式(I)式(II)双醋瑞因是广泛用于治疗骨关节炎的抗炎剂，已证明其可抑制白细胞介素-1(IL-1)信号传导。目前，双醋瑞因胶囊的强度为50毫克，并在不同国家以不同的商品名销售，包括等。小檗碱(天然黄18，5,6-二氢-9,10-二甲氧基苯并(g)-1,3-苯并二氧杂环庚烷(5,6-a)喹喔啉)是草药植物如黄连(Coptidisrhizome)、黄柏、黄芩、冬青叶十大功劳和小檗中存在的异喹啉生物碱。已发现小檗碱及其衍生物具有抗微生物和抗疟疾活性。它可以对抗各种病原体，如真菌、酵母菌、寄生虫、细菌和病毒。本申请的专利技术人发现双醋瑞因和小檗碱能够抑制与免疫炎性皮肤病症以及BP180内化有关的促炎细胞因子的产生，因此可用于治疗这些疾病。因此，本专利技术提供预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐。本方法中小檗碱的生物学等效类似物包括但不限于例如药根碱、巴马汀、黄连碱、9-去甲基小檗碱、9-去甲基帕马汀、13-羟基小檗碱、小檗红碱、巴马亭红碱、9-O-乙基小檗碱、9-O-乙基-13-乙基小檗碱、13-甲基二氢小檗碱N-甲基盐、四氢原小檗碱及其N-甲基盐、和9-月桂酰小檗碱氯化物。优选地，药学上可接受的盐是小檗碱氯化物。在一个实施方案中，在本专利技术的方法中小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐是主要的药物活性成分。在另一实施方案中，在本专利技术的方法中小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐是唯一的药物活性成分。本专利技术还提供预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的选自双醋瑞因、大黄酸、单乙酰基蛋白和其盐或酯或前药的化合物(即双醋瑞因及其类似物)。在一个实施方案中，所述化合物是双醋瑞因。在一个实施方案中，双醋瑞因及其类似物是本专利技术方法中的主要药物活性成分。在另一个实施方案中，双醋瑞因及其类似物是本专利技术方法中唯一的药物活性成分。在一个实施方案中，所述化合物的治疗有效量相当于每天10至200mg双醋瑞因碱。优选地，本专利技术的受试者是人。在一个实施方案中，所述免疫炎性皮肤病选自急性发热性中性粒细胞性皮肤病、皮肌炎、剥脱性皮炎、汗本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.19 US 62/448,2191.一种预防或治疗免疫炎性皮肤病的方法，包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上可接受的盐。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫炎性皮肤病选自急性发热性中性粒细胞性皮肤病、皮肌炎、剥脱性皮炎、汗疱疹、中性粒细胞性汗腺炎、无菌性脓疱病、瘙痒性荨麻疹性丘疹和妊娠斑、大疱性类天疱疮、寻常型天疱疮、皮炎疱疹、妊娠性类天疱疮、肠相关性皮肤病-关节炎综合征、类风湿性中性粒细胞性皮肤病、背部中性粒细胞性皮肤病、龟头炎、脉络膜炎、白塞病、离心红斑、多形性红斑、多形性红斑、环状肉芽肿、手部皮炎、扁平苔藓、扁平苔癣、硬化性苔藓、单纯性扁平苔藓、脊髓性苔藓、皮肤炎、坏疽性脓皮病、结节病、角膜下脓疱性皮肤病、荨麻疹、掌跖脓疱病、药疹、急性全身性发疹性脓疱病、接触性皮炎和短暂的棘层松解性皮肤病。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫炎性皮肤病是大疱性类天疱疮。4.根据权利要求1所述的方法，其中小檗碱的生物学上等同的类似物选自药根碱、巴马汀、黄连碱、9-去甲基小檗碱、9-去甲基帕马汀、13-羟基小檗碱、小檗红碱、巴马亭红碱、9-O-乙基小檗碱、9-O-乙基-13-乙基小檗碱、13-甲基二氢小檗碱N-甲基盐、四氢原小檗碱及其N-甲基盐和9-月桂酰小檗碱氯化物。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述药学上可接受的盐是小檗碱氯化物。6.根据权利要求1所述的方法，其中小檗碱或小檗碱的生物学等效类似物或其药学上...

【专利技术属性】
技术研发人员：卡尔·奥斯卡·布朗，曾博远，卢威书，林伊银，蔡陈恩，陈志光，
申请(专利权)人：安成生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：中国台湾,71