一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式（III）化合物的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，式III化合物是制备抗前列腺癌药物恩杂鲁胺的重要中间体。所述方法包括如下步骤：以式(I)化合物与式(II)化合物为原料发生反应，生产式(III)化合物。

A Method for Preparing Formula (III) Compounds for the Synthesis of Intermediates of Enzaluramine

【技术实现步骤摘要】
一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法
本专利技术属于化学药物合成领域，具体地涉及雄激素受体拮抗剂恩杂鲁胺中间体式(III)化合物的制备方法。
技术介绍
恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)是由Medivation公司和Astellas公司合作开发的新一代雄激素受体拮抗剂，其能够阻断雄激素结合雄激素受体并防止配体-受体复合物的核移位和共激活剂募集。恩杂鲁胺显示出了诱导肿瘤细胞凋亡，并且没有激动剂活性。2012年8月31日经美国食品药品管理局(FDA)批准用于治疗已扩散或复发的晚期男性去势耐受前列腺癌(castration-resistantprostatecancer)，商品名为Xtandi，化学式为4-[3-[4-氰基-3-(三氟甲基)苯基]-5,5-二甲基-4-氧代-2-硫酮-1-咪唑烷基]-2-氟-N-甲基苯甲酰胺，该药为口服制剂。恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100)，结构式如下：恩杂鲁胺的合成中间体式(III)化合物是一种工业化生产恩杂鲁胺原料过程中的重要中间体，高效、快捷、简便地制备式(III)化合物，是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。在WO2011106570A1中报到的化合物III的制备方法，以2-氟-4-溴苯甲酸(1)为原料经氯化、氨化得酰胺化合物中间体2，再与2-氨基异丁酸3发生偶联反应制得中间体4，再与苯胺化合物5缩合制得中间体化合物III，最后关环成恩杂鲁胺。该方法中利用了偶联反应制备中间体4，所引入的铜离子容易产生重金属残留、所用配体2-乙酰基环己酮成本较高，并且与苯胺化合物5缩合反应的收率过低，不利于工业放大生产。
技术实现思路
鉴于以上所述现有技术的缺点，本专利技术提供了一种恩杂鲁胺中间体式(III)化合物的制备方法，用于克服现有技术中制备式III的方法中目标产物收率低，成本高不适合大量生产等缺陷。以式(I)化合物与式(II)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作(III)化合物。其中，式(II)化合物中的X为C1～C4的烷氧基或甲氨基，优选甲氧基或甲氨基。有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或混合，优选乙腈、1,4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、三乙胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙烯二胺中的一种或混合，优选碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺。附图说明：图1是恩杂鲁胺(enzalutamide，MDV3100,)化学式图2是恩杂鲁胺的合成中间体式(III)化合物，是优化生产恩杂鲁胺原料药的基础。图3是在WO2011106570A1中报到的化合物III的制备方法图4是以式(I)化合物与式(II)化合物为原料。具体实施方式以下通过实施例以进一步阐明本专利技术；应当指出，对于本
的普通技术人员，在不脱离本专利技术构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利技术的保护范围内。本专利技术所用的原料、仪器设备和试剂均有商品化的产品可供选用，并可从市场上购买得到。实施例1氮气保护下，向500mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(20.0g，0.060mol)、化合物II(X＝OCH3)(12.1g,0.072mol)、碳酸钾(24.8g,0.180mol)和乙腈(200mL),机械搅拌，并升温至回流，反应8h，停止反应，降温至室温，浓缩至50mL,加入水200mL，抽滤烘干得类白色固体20.4g，收率80.6％。1H-NMR(400M,DMSO-d6):10.576(s,1H),8.324-8.319(d,1H,J＝2.0Hz),8.220-8.193(dd,1H,J＝8.8Hz,2.0Hz),8.082-8.061(d,1H,J＝8.4Hz),7.652-7.608(t,1H,J＝8.8Hz),7.065(s,1H),6.396-6.369(dd,1H,J＝8.8Hz,2.0Hz),6.293-6.252(m,1H),3.721(s,3H),1.529(s,6H)实施例2氮气保护下，向500mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(20.0g，0.060mol)、化合物II(X＝OCH3)(12.1g,0.072mol)、二异丙基乙胺(23.2g,0.180mol)和乙腈(200mL),机械搅拌，并升温至回流，反应过夜，停止反应，降温至室温，浓缩至25mL,加入柠檬酸水溶液200mL，抽滤烘干得棕色固体粗品，石油醚/乙酸乙酯柱层析,得类白色固体9.4g，收率37.2％。实施例3氮气保护下，向500mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(20.0g，0.060mol)、化合物II(X＝OCH3)(12.1g,0.072mol)、二异丙基乙胺(23.2g,0.180mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL),机械搅拌，并升温至110摄氏度，反应过夜，停止反应，加入柠檬酸水溶液400mL，抽滤烘干得灰褐色固体粗品，16.5g，收率65.2％。实施例4氮气保护下，向500mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(20.0g，0.060mol)、化合物II(X＝OCH3)(12.1g,0.072mol)、碳酸钾(24.8g,0.180mol)和N,N-二甲基甲酰胺(100mL),机械搅拌，并升温至100℃，反应5h，停止反应，降温至室温，加入水500mL，抽滤烘干得类白色固体20.4g，收率80.6％。实施例5氮气保护下，向500mL三颈瓶中，室温下加入化合物I(10.0g，0.030mol)、化合物II(X＝OCH3)(6.1g,0.036mol)、碳酸钾(12.4g,0.091mol)和N,N-二甲基乙酰胺(50mL),机械搅拌，并升温至100℃，反应6h，停止反应，降温至室温，加入水300mL，抽滤烘干得类白色固体9.7g，收率76.7％。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于：以式(I)化合物与式(II)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作用下发生亲和取代反应制备式(III)化合物。

【技术特征摘要】
1.一种制备恩杂鲁胺合成中间体的式(III)化合物的方法，其特征在于：以式(I)化合物与式(II)化合物为原料，室温至150摄氏度下，有机溶剂中，碱的作用下发生亲和取代反应制备式(III)化合物。2.根据权利要求1所述的一种式(II)化合物中的X为C1～C4的烷氧基或甲氨基，优选甲氧基或甲氨基。3.根据权利要求1所述的有机溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙腈、1,4-二...

【专利技术属性】
技术研发人员：孟祥国，汪硕闻，邱诗，
申请(专利权)人：令灏远苏州科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32