本发明专利技术公开了Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。经实验研究表明，Reversan可以显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷诱发的心脏功能，延缓心力衰竭的发生发展，显示具有很好的防治心脏病的功效，Reversan会出现肥胖和略有皮炎症状，未见明显的不良反应，有望开发成新一代安全有效防治心脏疾病的药物。
【技术实现步骤摘要】
Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中应用
本专利技术属于药物制剂领域，具体涉及Reversan在制备预防和治疗心脏病药物中的应用。
技术介绍
心脏疾病是威胁人类生命和健康的主要危险因素之一。心肌纤维化是指正常心肌组织结构中出现的以细胞外基质过度沉积和细胞增殖为主要表现的疾病，它是多种心脏疾病发展到一定阶段共有的病理特征，也是引起心室重构的关键原因，其主要病理表现为心肌收缩力下降，冠脉血流储备下降，引起心力衰竭，甚至恶心心律失常以及猝死。2018年美国心脏学会(AHA)报道，心血管疾病是美国第一大死因，每年大约有836546名美国人死于心血管疾病，大约占所有死亡人数的1/3。而患有心血管疾病的人更多，在美国大约有9210万人患有心血管疾病，约占总人口的29％。心力衰竭是由于心脏泵血功能下降，心输出量减少，不能满足机体组织代谢需要的一种病理过程，而心肌肥厚和心室重构是心脏功能由正常向衰竭的转变过程，而心脏的纤维化为心室重构的表现。临床上一直致力于治疗心力衰竭，主要药物有醛固酮受体拮抗剂、β受体阻滞剂、ACEI等，临床预后得到了一定的改善，但是病死率和致残率依然很高，因此，寻找新的药物改善心衰治疗的预后一直是科研工作者努力的方向。多耐药相关蛋白1(mrp1)是人体组织中广泛表达的谷胱甘肽转运泵(GS-X)，由ABCC1(ATP-bindingcassettetransporters)基因编码，主要分布在细胞浆中，少量分布在细胞膜，在支气管上皮细胞、心肌细胞和巨噬细胞中高表达，其主要参与细胞内外多种复合物的转运，作为转运泵它参与物质转运，在多种癌症中都有表达，并且能够通过介导抗癌药物在细胞内外的转运而形成耐药，其介导的耐药机制和细胞内还原型谷胱甘肽(GSH)水平的特异性是相关的。目前，在临床上对于mrp1与癌症的研究较为广泛，而mrp1的抑制剂用于防治心脏疾病方面，还没有报道。Reversan是一种高效无毒的多耐药相关蛋白1(mrp1)和P-糖蛋白(Pgp)的抑制剂，目前在临床或基础研究中在肿瘤的治疗应用较广。药物的多耐药性(MDR)在人类治疗肿瘤的过程中，是导致失败的主要原因之一，mrp1和Pgp等多耐药转运蛋白介导的MDR，可以通过他们的抑制剂，来抑制或逆转抗性。目前研究认为能有效抑制mrp1功能最活跃的化合物聚集在吡唑并嘧啶支架内，而Reversan是目前发现的最有效的吡唑并嘧啶之一，在肿瘤耐药性的治疗中，已有不少应用，如神经母细胞瘤。当然，Reversan通过抑制mrp1的功能，从而抑制纤维化的进展，目前尚无其他研究者发现，而我们的实验证实了这一过程。
技术实现思路
为了克服现有技术的不足，本专利技术在mrp1抑制剂Reversan(即本专利技术式(I)所述化合物)原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供Reversan在预防和治疗心脏病中的应用，实验结果表明，具有很好的防治心脏疾病的功效，Reversan引起轻微肥胖和皮炎，无其余不良反应，临床应用安全。本专利技术目的通过以下技术方案实现：本专利技术的第一个目的是提供式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，式(I)所述化合物分子式为：C26H27N5O2，分子量为441.52；代号为Reversan；化学式为氮-[3-(4-吗啉基)丙基]-5,7-二苯基吡唑啉[1,5-a]嘧啶-3-甲酰胺，N-[3-(4-Morpholinyl)propyl]-5,7-diphenyl-pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-3-carboxamide。本专利技术通过大量实验研究表明，REVERSAN能够显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷导致的心功能水平下降，延缓心力衰竭的发展。作为优选方案，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。作为另一优选方案，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。进一步的，根据临床应用需要，可以将将式(I)所述化合物和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。本专利技术式(I)所述化合物在制备预防和治疗心脏疾病药物中的应用，根据临床应用需要，可以将Reversan和药学上可接受的载体制成注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂剂型的药物。本专利技术式(I)所述化合物制成胶囊剂时，把Reversan和载体乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，然后装胶囊制成胶囊剂。本专利技术式(I)所述化合物制成片剂时，把Reversan和乳糖或玉米淀粉，需要时加入润滑剂硬脂酸镁，混合均匀，然后压片制成片剂。本专利技术式(I)所述化合物制成颗粒剂时，把Reversan和稀释剂乳糖或玉米淀粉混合均匀，整粒，干燥，制成颗粒剂。本专利技术式(I)所述化合物制成注射剂时，取Reversan加入生理盐水溶解然后加入活性碳，搅拌均匀，80℃加热30min，过滤，调节PH值，用垂熔玻璃漏斗或其他滤器过滤至澄清透明，灌装，在100至115℃灭菌30min制成注射液。本专利技术式(I)所述化合物除热原后，经无菌过滤，冷冻干燥，得到注射用粉针剂。本专利技术的第二个目的是提供一种预防和/或治疗心脏病的药物组合物，所述药物组合物包括式(I)所述化合物和药学上可接受的载体。进一步的，所述药物组合物剂型为注射剂、粉针剂、胶囊剂、颗粒剂、喷雾剂、微囊、片剂或透皮控释贴剂。本专利技术技术方案所述Reversan即本专利技术式(I)所述化合物。本专利技术有益效果在于：本专利技术在mrp1抑制剂Reversan原有功效的基础上，开发其新的临床用途，提供Reversan在预防和治疗心脏病中的应用，实验研究表明Reversan能够显著改善心肌纤维化程度，提高压力负荷导致的心功能水平下降，延缓心力衰竭的发展，对压力负荷诱导的心室重构、心脏纤维化进而导致的心力衰竭有保护作用，因此Reversan具有很好的防治心脏疾病的功效，Reversan引起轻微肥胖和皮炎，无其余不良反应，临床应用安全。有望开发为新一代安全有效，防治心脏疾病的新药。附图说明图1TAC4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，心重/体重(图1A)和心重/胫骨长度(图1B)的实验结果柱状图。图2TAC4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，IVS；D(图2A)、LVPW；D(图2B)、EF(图2C)和FS(图2D)的实验结果柱状图。图3TAC4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，羟脯氨酸的实验结果柱状图。图4TAC4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，猩红染色的结果图；其中图4A为SHAM组；图4B为手术+溶剂对照组(TAC)；图4C为手术+给药组(TAC+Reversan)。图5TAC4周后，再注射抑制剂Reversan4周，每周1次，马松染色的结果图；其中图5A为SHAM组；图5B为手术+溶剂对照组(TAC)；图5C为手术+给药组(TAC+Reversan)。图6抑制剂Reversan对心肌成纤维细胞分化为肌成纤维细胞的影响，mRNA水平检测的柱状结果图。其中图6A为Ang2处理下Reversan对COL1A1的mRNA表达水平影响；图6B为Ang2处理下Re本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，
【技术特征摘要】
1.式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心脏病药物中应用，2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗心室重构和心力衰竭药物中的应用。3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，式(I)所述化合物在制备预防和/或治疗压力负荷诱导心室重构和心脏纤维化药物中的应用。4.根据权利要求1至3任一项所述的应用，其特征在于，将式(...
【专利技术属性】
技术研发人员：李楠，曾生，许争，许慧慧，徐涌，
申请(专利权)人：南京医科大学，
类型：发明
国别省市：江苏,32
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