氮杂茚并异喹啉化合物及其用途制造技术

酪氨酰‑DNA磷酸二酯酶1和2(Tdp1和Tdp2)可以修复由拓扑异构酶抑制剂和多种其它DNA损伤剂产生的受损DNA。Tdp1和Tdp2抑制均可能增强拓扑异构酶抑制剂的细胞毒性。公开了一系列充当Topi、Tdp1和Tdp2的三重抑制剂的7‑氮杂茚并异喹啉。还描述了使用所述公开的氮杂茚并异喹啉化合物或其药物制剂治疗癌症患者的方法。

Azadiazine isoquinoline compounds and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】氮杂茚并异喹啉化合物及其用途相关申请的交叉引用本美国专利申请与2016年12月22日提交的美国临时专利申请序列号62/437,777相关并要求保护其优先权权益，所述美国临时专利申请的内容以引用方式整体并入本公开中。政府权利本专利技术是根据国立卫生研究院授予的CA023168，在政府支持下完成的。美国政府对本专利技术享有一定权利。
本公开总体上涉及用于多种治疗用途的新型化合物。具体而言，本公开涉及作为可用于治疗癌症的拓扑异构酶1(Topi)及酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1和2(Tdp1和Tdp2)的三重抑制剂的氮杂茚并异喹啉化合物。
技术介绍
该部分介绍了可有助于促进对本公开的更好理解的方面。因此，这些陈述应该从这个角度来阅读，而不应理解为对什么是现有技术或者什么不是现有技术的认可。癌症是一类涉及异常细胞生长的疾病，具有侵入或扩散到身体其它部位的潜力。有超过100种类型的癌症会影响人类。在2016年，仅在美国就新诊出癌症估计1,685,210例且癌症死亡数为595,690例(CancerStatistics2016-AmericanCancerSociety,Inc.)。对于对抗癌症的新的和新型疗法的需求尚未满足且不断增长。已经证实对DNA拓扑异构酶I(Topi)的抑制是用于抗癌剂设计的成功方法。喜树碱(CPT)和茚并异喹啉是两类确定的Topi抑制剂(Staker等人，J.Med.Chem.2005,48,2336-2345；Pommier等人，Mol.CancerTher.2009,8,1008-1014))。CPT和茚并异喹啉通过DNA插入和蛋白结合双重机制稳定DNA-Top1共价裂解复合物(Top1cc)而起作用，所述机制导致对DNA重新连接过程的抑制(Pmmier等人，Nat.Rev.DrugDiscovery2012,11,25-36)。随后DNA复制叉与药物稳定化复合物的碰撞引起DNA双链断裂。最终，这会导致肿瘤细胞死亡。在Topi介导的DNA裂解之后的DNA修复是可以由酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1(Tdp1)引发的复杂过程(Plo等人，DNARepair2003,2,1087-1100；Davies等人，J.Mol.Biol.2002,324,917-932)，该过程在药物抗性的发展中起关键作用(Perego等人，Biochem.Pharmacol.2012,83,27-36)。Tdp1是催化Top1cc中发现的3'-磷酸酪氨酰接头水解和其它3'末端DNA阻断病变的酶的磷脂酶D超家族的成员(Interthal等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.2001,98,12009-12014；Murai等人，J.Biol.Chem.2012,287,12848-12857)。另一方面，酪氨酰-DNA磷酸二酯酶II(Tdp2)是最近发现具有与拓扑异构酶II(Top2)介导的DNA损伤有关联的修复功能的金属依赖性磷酸二酯酶的成员(Pommier等人，DNARepair2014,19,114-129)。Tdp2通过催化5′-磷酸酪氨酰键水解并因此从5′末端释放截留的Top2来裂解Top2-DNA加合物，从而在维持正常的DNA拓扑结构方面起关键作用。因此抑制Tdp2可以是克服对Top2靶向药物疗法的固有或获得性抗性的有用方法(Zeng等人，J.Biol.Chem.2011,286,403-409；Ledesma等人，Nature,2009,461,674)。最近，有人揭示在没有Tdp1的情况下Tdp2也会促进对Topi介导的DNA损伤的修复，并且缺乏Tdp1和Tdp2的细胞比Tdp1缺陷细胞对Topi抑制剂更敏感(Maede等人，Mol.CancerTher.2014,13,214-220)。需要研究Tdp2可以作为Topi和Tdp1的潜在治疗共同靶标的假设(Pommier等人，2014；Zeng等人，2011)。
技术实现思路
本文描述了氮杂茚并异喹啉化合物。本文描述的化合物可用于治疗癌症。具体而言，那些氮杂茚并异喹啉化合物可以用作可用于治疗癌症的拓扑异构酶1(Topi)及酪氨酰-DNA磷酸二酯酶1和2(Tdp1和Tdp2)的三重抑制剂。本文还描述了此类化合物的药物组合物及通过单独地或以药物组合物施用治疗有效量的此类化合物来治疗癌症的方法。在一些说明性实施方案中，本文描述了具有式(I)或其药学上可接受的盐的氮杂茚并异喹啉化合物：其中：m是1至约6的整数；R1表示1-4个取代基，所述取代基中的每一个取代基均独立地选自由氢、卤基、羟基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；或R1表示2-4个取代基，其中所述取代基中的2个取代基是相邻取代基并与所附接的碳一起形成任选被取代的杂环，并且其中任何剩余取代基各自独立地选自由氢、卤基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、氰基、硝基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；R2选自由杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基烷基氨基、杂环基、杂环基氨基、氨基、羟基、卤基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、双(羟烷基)氨基和羟烷基氨基烷基氨基组成的组，其中杂芳基、杂芳氧基和杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基烷基氨基、杂环基和杂环基氨基中的每一者均任选被取代；并且R3表示1-3个取代基，所述取代基中的每一个取代基均独立地选自由氢、卤基、羟基、氰基、硝基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；或R3表示2-3个取代基，其中所述取代基中的2个取代基是相邻取代基并与所附接的碳一起形成任选被取代的杂环，并且其中剩余取代基独立地选自由氢、卤基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、氰基、硝基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组，并且其中R1或R3中的至少一个不是氢。在一些其它实施方案中，本文描述了具有式(I)的氮杂茚并异喹啉化合物，其中R2是选自由以下项组成的组的取代基：在一些说明性实施方案中，本文描述了一种药物组合物，其包含具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在一些其它说明性实施方案中，本文描述了一种用于治疗患有癌症的患者的方法，所述方法包括下述步骤：向需要缓解所述癌症的患者施用治疗有效量的具有式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂。在一些其它说明性实施方案中，本文描述了用于治疗患有癌症的患者的物质，所述物质具有式(I)或其药学上可接受的盐，连同药学上可接受的载体、稀释剂和赋形剂向需要缓解所述癌症的患者施用。在一些实施方案中，本文还描述了含有所述化合物中的一种或多种化合物的药物组合物。在一个方面，所述组合物包括治疗有效量的所述一种或多种用于治疗患有癌症的患者的化合物。应理解，所述组合物可包括其它组分和/或成分，包括但不限于其它治疗活性化合物，和/或一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂、赋形剂等。在本文中应认识到，本文描述的化合物可以单独使用或与可用于治疗癌症的其它本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有式(I)或其药学上可接受的盐的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.22 US 62/437,7771.一种具有式(I)或其药学上可接受的盐的化合物：其中：m是1至约6的整数；R1表示1-4个取代基，每一个取代基均独立地选自由氢、卤基、羟基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；或R1表示2-4个取代基，其中所述取代基中的2个取代基是相邻取代基并与所附接的碳一起形成任选被取代的杂环，并且其中任何剩余取代基各自独立地选自由氢、卤基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、氰基、硝基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；R2选自由杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基烷基氨基、杂环基、杂环基氨基、氨基、羟基、卤基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、双(羟烷基)氨基和羟烷基氨基烷基氨基组成的组，其中杂芳基、杂芳氧基和杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基烷基氨基、杂环基和杂环基氨基中的每一个均任选被取代；并且R3表示1-3个取代基，所述取代基中的每一个取代基均独立地选自由氢、卤基、羟基、氰基、硝基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；或R3表示2-3个取代基，其中所述取代基中的2个取代基是相邻取代基并与所附接的碳一起形成任选被取代的杂环，并且其中剩余取代基独立地选自由氢、卤基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、氰基、硝基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组，并且其中R1或R3中的至少一者不是氢。2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物用式(II)或其药学上可接受的盐表示：其中：m是1至约6的整数；R1表示1-4个取代基，所述取代基中的每一个取代基均独立地选自由氢、卤基、羟基、硝基、氰基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；或R1表示2-4个取代基，其中所述取代基中的2个取代基是相邻取代基并与所附接的碳一起形成任选被取代的杂环，并且其中任何剩余取代基各自独立地选自由氢、卤基、羟基、任选被取代的烷基、任选被取代的烷氧基、氰基、硝基、任选被取代的烷硫基、任选被取代的烷基磺酰基、羧酸和磺酸组成的组；并且R2选自由杂芳基、杂芳氧基、杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基烷基氨基、杂环基、杂环基氨基、氨基、羟基、卤基、氰基、烷基氨基、二烷基氨基、三烷基铵、双(羟烷基)氨基和羟烷基氨基烷基氨基组成的组，其中杂芳基、杂芳氧基和杂芳基氨基、杂芳基烷基氨基烷基氨基、杂环基和杂环基氨基中的每一者均任选被取代。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1中的一个为氯或氟并且所述剩余取代基是氢。4.根据权利要求2所述的化合物，其中R1中的一个为硝基并且所述剩余取代基是氢。5.根据权利要求2所述的化合物，其中R2是卤基或氰基。6.根据权利要求2所述的化合物，其中R2是选自由以下项组成的组的取代基：7.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中的一个为氯或氟并且所述剩余取代基是氢。8.根据权利要求1所述的化合物，其中R1中的一个为硝基并且所述剩余取代基是氢。9.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是卤基或氰基。10.根据权利要求1所述的化合物，其中R2是选自由以下项组成的组的取代基：11.根据权利要求1所述的化合物，其中R3中的一个为烷氧基并且所述剩余取代基是氢。12.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-10所述的化合物，或其药学上可接受...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·S·库什曼，P·王，Y·G·波米耶，M·S·A·艾尔萨伊德，
申请(专利权)人：珀杜研究基金会，国家卫生研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US