三嗪三酮衍生物及其作为神经营养素受体和受体酪氨酸激酶的调节剂的用途制造技术

本发明专利技术涉及根据式I的4‑苯氧基‑苯基‑1,3,5‑三嗪衍生物或其医药学上可接受的盐作为药剂的新颖用途，其中R1、R2和U具有如说明书中所提供的含义，所述药剂用于治疗和/或预防特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病。具体地，本发明专利技术涉及治疗在脑源性神经营养因子基因中具有Val66Met突变的患者的这类疾病。

Triazine Triketone Derivatives and Their Use as Regulators of Neurotrophin Receptor and Receptor Tyrosine Kinase

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】三嗪三酮衍生物及其作为神经营养素受体和受体酪氨酸激酶的调节剂的用途
本专利技术涉及4-苯氧基-苯基-1,3,5-三嗪衍生物及其医药学上可接受的盐作为药剂，用于治疗和/或预防特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病的新颖用途。本专利技术还涉及新化合物、医药组合物及其在治疗和/或预防特征在于神经营养因子和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病中的用途。
技术介绍
神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)和神经营养素-3(NT-3)和神经营养素-4/5都属于神经营养素蛋白质家族。这些激素通过称为原肌球蛋白受体激酶(Trk)的一类受体酪氨酸激酶起作用。与Trk结合的配体引发激酶结构域的受体二聚化和自磷酸化，这激活受体的激酶活性。这引起TrkA的Tyr490、Tyr751和Tyr785(或其它Trk受体中的等同残基)处的进一步受体磷酸化。这种磷酸化产生将受体与SHC接头蛋白1(SHC-1)、磷酸肌醇3-激酶(PI3K)和磷脂酶Cγ1(PLCγ1)联接的接头结合位点。接头蛋白与受体的联接引发导致例如神经突生长和轴突伸长的若干种不同的细胞事件。这些受体及其信号传导途径在大脑的许多关键过程，例如海马神经发生、突触可塑性和长时程增强(一种在突触水平上为记忆形成基础的提出的机制)中发挥关键作用。NGF/TrkA和BDNF/TrkB-刺激的信号传导对于神经元的存活和形态发生也是必需的。除了通过经典配体结合激活Trk-受体之外，还存在可调控神经营养素信号传导的配体非依赖性事件。受体酪氨酸激酶的活性和酪氨酸磷酸酶的活性之间的平衡错综复杂地调控磷酸化受体的水平。因此，蛋白酪氨酸磷酸酶如PTP-1B或其它磷酸酶可增强神经营养素信号传导并调控Trk-受体以及受体酪氨酸激酶的时间和空间活性。此外，腺苷和腺苷激动剂可通过需要腺苷2A(A2A)受体的机制介导Trk-受体的磷酸化。Trk-受体的这种磷酸化不依赖于配体结合，这表明Trk-受体信号传导的调节可通过若干种不同的机制实现。生长因子家族的其它关键成员是成纤维细胞生长因子(FGF1-23)和胰岛素生长因子(IGF1-2)。FGF通过与其受体(FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4)结合，在各种细胞和组织的增殖和分化过程中发挥关键作用，从而参与过程如血管生成、伤口愈合、胚胎发育和各种内分泌信号传导途径。另一方面，IGF具有与胰岛素类似的分子结构，并且与其受体IGF-1R结合，从而介导对儿童期生长的影响并且继续在成人中具有合成代谢作用。这两种因子也与中枢神经系统(CNS)的神经变性病症如阿尔茨海默氏病的发病机理有关(LiJS等人,《医学假设(MedHypotheses)》,2013年4月80(4),341-4和Gasparini等人,《神经科学趋势(TrendsNeurosci.)》2003年8月26(8):404-6)。突触损失和海马体积减少是阿尔茨海默氏病在大脑中的病理特征，并且许多研究表明突触损失是所述疾病认知减退的最佳神经解剖学指标。基底前脑胆碱能神经元(BFCN)是似乎特别容易受到AD病理的影响的神经元的亚群。这些神经元的功能障碍性萎缩(其继而导致皮质和海马神经支配的严重丧失)可以是AD中胆碱能系统功能失常的根源(BartusRTExpNeurol2000；163:495-529)。所述疾病中严重的皮质胆碱能不足还包括胆碱乙酰转移酶(ChAT)和乙酰胆碱酯酶(AChE)活性的丧失。基底前脑胆碱能系统依赖于NGF，并且胆碱能基底前脑神经元是表达NGF的受体(即TrkA)的主要细胞群。尽管NGF在胆碱能神经元存活和功能中的作用已经得到确认，但研究还表明此系统介导的神经保护/神经修复作用，例如动物中的轴突切断胆碱能投射可通过TrkA激活来挽救(Lucidi-PhillipiCA,《神经元(Neuron.)》,1996,16(3):653-663)。AD-患者大脑的早期形态变化是海马体积减少。先前已经表明BDNF/TrkB-刺激的信号传导对于特别是海马神经元的存活和形态发生是必需的。此外，人们普遍认为BDNF在神经元可塑性和长时程增强(LTP)中起着关键作用。实际上，越来越多的实验证据表明增加的BDNF信号传导可潜在地改善AD中的认知。将干细胞移植到表达淀粉样蛋白和tau病理学(即AD的主要神经病理学标志)的AD的三重转基因小鼠模型的大脑中引起认知改善(Blurton-JonesM,《美国国家科学院院刊(PNAS)》,2009.106(32):第13594-13599页)。这种作用是由BDNF介导的，因为功能获得研究表明重组BDNF模拟神经干细胞(NSC)移植的有益作用。此外，功能丧失研究表明NSC-衍生的BDNF的消耗不能改善认知或恢复海马突触密度。考虑到TrkA/NGF和TrkB/BDNF系统的强效神经保护和神经修复作用，神经营养素信号传导的小分子正调节剂可有益于治疗许多神经变性疾病，包括但不限于阿尔茨海默氏病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、HIV痴呆、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化症和其它运动神经元疾病、雷特综合征、癫痫、帕金森氏病以及其它似帕金森氏病的病症。调节剂还可用于治疗其中神经再生增强是有益的疾病，如脱髓鞘疾病，包括但不限于多发性硬化。调节剂还可用于在伤害(如脊髓损伤、中风、缺氧、局部缺血、脑损伤，包括创伤性脑损伤)之前或之后的神经保护。此外，这些神经营养素系统在突触可塑性中的重要作用被认为是介导学习和记忆过程，并指示调节剂也可用于其中认知功能受损的病症，包括但不限于轻度认知障碍、痴呆病症(包括混合血管和变性起源的痴呆、早老性痴呆、老年性痴呆和与帕金森氏病相关联的痴呆、进行性核上性麻痹或皮质基底核变性)和精神分裂症中的认知功能障碍。最近的数据还指示，NGF/TrkA和BDNF/TrkB系统可作为代谢营养素(metabotrophin)起作用，即参与维持心脏代谢稳态(葡萄糖和脂质代谢以及能量平衡、心脏保护和伤口愈合)(ChaldakovG,ArchItalBiol.2011年6月149(2):257-63)。事实上，已经表明编码BDNF及其受体TrkB的基因中的突变导致人类的严重肥胖(Yeo,GS.等人《自然神经科学(Nat.Neurosci.)》2004,7,1187–1189)。因此，如动脉粥样硬化、肥胖、糖尿病和代谢综合征的适应症也可受益于NGF/TrkA和BDNF/TrkB定向疗法。当涉及神经营养素信号传导时，另一个感兴趣的方面是神经精神病症(CastrénE等人,《疾病神经生物学(NeurobiolDis.)》2016年7月15日,30169-3)。举例来说，研究清楚地证明抑郁患者的血清BDNF水平降低，所述水平在成功康复后恢复(Shimizu等人,2003,Sen等人,2008)。此外，若干研究已经证明用各种抗抑郁药物的长期治疗增加了大脑皮层和海马中的BDNFmRNA和蛋白质水平(Calabrese等人,《精神药理学(Psychopharmacology)》,2011,215,第267-275页)。此外，已经表明将BDNF局部施用到大脑中减少抑郁样行为并模拟抗抑郁药的作用(Hoshaw等人,《脑研究(BrainRes.)》,2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I化合物，

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.21 SE 1651706-21.一种式I化合物，其中：R1表示任选地被选自C1-4烷基、-OC1-4烷基、卤素、-OC1-4卤代烷基或亚甲二氧基的一个或多个基团取代的苯基；任选地被一个或多个甲基取代的噻吩基；苯并呋喃基；吲哚基；或C1-4烷基；R2表示任选地被一个或多个甲氧基取代的-OC1-4烷基；或C1-4烷基；并且U选自由C1-4卤代烷基-S-、C1-4卤代烷基-S(O)-和C1-4卤代烷基-S(O)2-组成的组，或其医药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防在脑源性神经营养因子基因中具有Val66Met突变的患者的特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病。2.一种治疗和/或预防在脑源性神经营养因子基因中具有Val66Met突变的患者的特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病的方法，所述方法向有包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求1所述的化合物，或其医药学上可接受的盐或前药。3.一种根据权利要求1所述的化合物或其医药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制造用以治疗和/或预防在脑源性神经营养因子基因中具有Val66Met突变的患者的特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病的药剂。4.根据权利要求1至3中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中R1表示任选地被选自C1-2烷基、-OC1-2烷基、Cl、F、-OC1-2卤代烷基或亚甲二氧基的一个或多个基团取代的苯基；任选地被一个或多个甲基取代的噻吩基；苯并呋喃基；吲哚基；或C1-4烷基。5.根据权利要求1至4中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中R1表示任选地被选自甲基、甲氧基、Cl、F、-OCF3或亚甲二氧基的一个基团取代的苯基；或C1-4烷基。6.根据权利要求1至5中任一项所述的供使用化合物、方法或用途的化合物，其中R2表示C1-2烷基；或任选地被一个或多个甲氧基取代的-OC1-3烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中R2表示甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基或-OCH2CH2OCH3。8.根据权利要求1至7中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中U选自由CF3S-、CF3S(O)-和CF3S(O)2-组成的组。9.根据权利要求1至3中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中，R1表示甲基或苯基，R2表示C1-2烷基，并且U选自由C1-2氟烷基-S-、C1-2氟烷基-S(O)-和C1-2氟烷基-S(O)2-组成的组。10.根据权利要求9所述的供使用化合物、方法或用途，其中所述化合物是1-甲基-3-(3-甲基-4-{4-[(三氟甲基)硫烷基]苯氧基}苯基)-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮或其医药学上可接受的盐或前药。11.根据权利要求1或4至7中任一项所述的式I化合物，其中：U选自由C1-4卤代烷基-S(O)-和C1-4卤代烷基-S(O)2-组成的组，或其医药学上可接受的盐或前药，其用于治疗和/或预防特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病。12.一种治疗和/或预防特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病的方法，其包含向有需要的患者施用治疗有效量的根据权利要求11所述的化合物或其医药学上可接受的盐或前药。13.一种根据权利要求11所述的化合物或其医药学上可接受的盐或前药的用途，其用于制造用以治疗和/或预防特征在于神经营养素和/或其它营养因子的信号传导受损的疾病的药剂。14.根据权利要求11至13中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中，R1表示甲基或苯基，R2表示C1-2烷基，并且U选自由C1-2氟烷基-S(O)-和C1-2氟烷基-S(O)2-组成的组。15.根据权利要求11至13中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中，R1表示甲基，R2表示C1-4烷基，并且U选自由C1-2氟烷基-S(O)-和C1-2氟烷基-S(O)2-组成的组。16.根据权利要求1至3或13至15中任一项所述的供使用化合物、方法或用途，其中所述化合物是1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲磺酰基苯氧基)苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮、1-甲基-3-[3-甲基-4-(4-三氟甲亚磺酰基苯氧基)苯基]-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮，或其医药学上可接受的盐或前药。17.根据权利要求1所述的式I化合物，其中R1表示C2-4烷基；任选地被选自C1-4烷基、-OC1-4烷基、卤素、-OC1-4卤代烷基或亚甲二氧基的一个或多个基团取代的苯基；任选地被一个或多个甲基取代的噻吩基；苯并呋喃基；或吲...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·诺得瓦尔，P·福塞尔，J·桑丁，
申请(专利权)人：阿泽克制药公司，
类型：发明
国别省市：瑞典,SE