用于治疗HBV感染的新颖治疗剂制造技术

本揭示内容包括式(I)化合物

Novel Therapeutic Agents for the Treatment of HBV Infection

【技术实现步骤摘要】
用于治疗HBV感染的新颖治疗剂本申请是名称为“用于治疗HBV感染的新颖治疗剂”、申请号为201780056904.8、申请日为2017年7月10日的专利申请的分案申请。相关申请的引用本申请主张2016年7月29日提交的美国临时申请US62/368,165、2016年11月7日提交的美国临时申请US62/418,684、2017年4月18日提交的美国临时申请USNo.62/486,946、以及2017年6月7日提交的美国临时申请US62/516,569的申请日权利。前述申请案各自的整体内容通过引用并入本文。
技术介绍
尽管有效疫苗和抗病毒疗法具有实用性，但乙型肝炎仍然是主要的全球性健康问题，全世界人类的三分之一都在一段时间内被乙肝病毒(HBV)感染。在2016年，超过2.40亿人罹患慢性乙型肝炎，导致每年有超过780,000人死于乙型肝炎所发展的肝病如肝硬化、肝癌、或其它并发症。对于罹患慢性乙型肝炎的患者的治疗方式包括，两种形式的干扰素-α(IFN-α)作为免疫系统调节剂以及核苷(酸)类似物。IFN-α疗法对于高达60％的患者有效，但仅对7％的患者达到完全治愈，且该疗法也与毒副作用的高发生率相关。乙肝病毒(HBV)是一种具有包膜的、部分双链的DNA病毒。该病毒颗粒由病毒核心已经围绕该病毒核心的嵌布有表面蛋白(HBsAg)的脂质包膜构成。该核心由以120个核心蛋白(Cp)二聚体构建的蛋白质壳或衣壳组成，其依次含有松弛的环状DNA(rcDNA)病毒基因组以及病毒和宿主蛋白。在被感染的细胞内，该基因组作为在该宿主细胞的细胞核内的共价闭合环状DNA(cccDNA)而被发现。该cccDNA是病毒RNA的模板，并因此是病毒蛋白的模板。在细胞质中，Cp组装在全长度病毒RNA(所谓前基因组RNA或pgRNA)与病毒聚合酶(P)的复合体周围。组装之后，在该衣壳范围内，P将该pgRNA逆转录为rcDNA，以生成充满DNA的病毒核心。慢性乙型肝炎的经典标志之一是患者血清中的高水平的乙肝病毒(HBsAg)，该水平可能达到400μg/mL(总血清蛋白的0.4％)。亚病毒颗粒的产生所导致的抗原血症被认为在阻抑HBV特异性免疫应答中扮演重要角色。此外，近来的报导已经指出，HBsAg直接作用于树突细胞以限制细胞因子产生和适应性免疫。使用实验性的克拉夫定(clevudine)造成的抗原血症的减轻，导致对病毒特异性免疫应答的部分恢复。因此，HBsAg分泌之抑制剂将会潜在地令HBV疫苗的治疗性用途成为可能，或能令其与治疗HBV感染的核苷(酸)药物的联合疗法成为可能。WO/2015/113990和WO/2016/107832报导了一类用于治疗及预防乙肝病毒感染的HBsAg抑制剂。论文JMedChem.2011,54(16):5660-5670报导了一种作为新颖的HBsAg分泌抑制剂的新颖的三唑-嘧啶衍生物。尽管那些药剂已经在该领域中做出显着贡献，仍需在这一领域中继续探索改良之药物。
技术实现思路
本专利技术提供式(I)化合物或其N-氧化物，或所述式(I)或其N-氧化物的药学可接受的盐、溶剂合物、多形体或互变异构体：其中，R7是卤素、低级烷基、CF3、CN、硝基、OH、ORa、或NH2；Z1不存在，或是O、N(Ra)、或C(RbRc)；X是C(R0)或N，其中R0是H、D、或CF3；Z2和Z3各自独立为不存在、O、(CH2)pO、O(CH2)pO、N(H)、(CH2)p、S、C(O)、SO2、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O)2O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(H)、N(H)C(O)、S(O)2N(H)、N(H)S(O)2、OC(O)O、OC(O)S、OC(O)N(H)、N(H)C(O)O、N(H)C(O)S、N(H)C(O)N(H)、(CH2)pN(H)(CH2)q、(CH2)pO(CH2)q、(CH2)pN(H)C(O)(CH2)q、(CH2)pC(O)N(H)(CH2)q、OC(O)N(H)(CH2)p+1N(H)(CH2)q、二价烯基、或二价炔基；R1、R2、R3、R4、R5、及R6各自独立为H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、-(CH2)pRa、-ORa、-SRa、-NH(CH2)pRa、-C(O)Ra、-S(O)Ra、-SO2Ra、-C(O)ORa、-OC(O)Ra、-NRbRc、-P(O)RbRc、-C(O)N(Rb)Rc、-N(Rb)C(O)Rc、-SO2N(Rb)Rc、或-N(Rb)SO2Rc，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基任选经一个或多个Rd取代；p和q各自独立为0、1、2、3、4、5、6、7、或8；Ra、Rb、Rc和Rd独立为H、D、CD3、烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、氨基、硝基、羟基、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤素-烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基；R4和R5与它们所附接的原子一起形成任选经取代的环烷基或杂环烷基；以及R1和R6与它们所附接的原子一起形成任选经取代的环烷基或杂环烷基。某些具体实施例中，该化合物以式(II)表示：其中，R1是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基任选经一个或多个Rd取代。更优选的具体实施例中，R0是H或D；R1是烷基、环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基、或杂芳基任选经一个或多个Rd取代；Z2不存在，或是O；R4是H、卤素、任选经一个或多个Rd取代的烷基；Z3不存在，或是O或O(CH2)pO；R5是H、任选经一个或多个Rd取代的烷基；以及，R7是卤素。更优选的具体实施例中，R1是烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选经一个或多个Rd取代；R4是H、卤素、任选经一个或多个D取代的烷基；R5是H、任选经一个或多个D取代的烷基；以及，R7是F。某些具体实施例中，该化合物以式(III)表示：其中，R1是H、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基任选经一个或多个Rd取代。更优选的具体实施例中，R1是烷基、环烷基、芳基、或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、芳基、或杂芳基任选经一个或多个Rd取代；Z2不存在或是O；R4是H、卤素、任选经一个或多个Rd取代的烷基；Z3不存在，或是O、或O(CH2)pO；R5是H、任选经一个或多个Rd取代的烷基；以及，R7是卤素。更优选的具体实施例中，R1是烷基或环烷基，其中所述烷基或环烷基任选经一个或多个Rd取代；R4是H、卤素、任选经一个或多个D取代的烷基；R5是H、任选经一个或多个D取代的烷基；以及，R7是F。某些具体实施例中，该化合物以式(A)表示：式中，X是C(R0)或N，其中R0是H、D、或CF3；Z1是O、N(Ra)、或C(RbRc)，且须满足，若Z1是C(RbRc)，则X是N；Z2和Z3各自独立本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(A)的化合物或其N‑氧化物，或所述式(A)的化合物或其N‑氧化物的药学可接受的盐、立体异构体、对映异构体，溶剂合物、多形体或互变异构体，其中所述式(A)的化合物的结构如下所示：

【技术特征摘要】
2016.07.29 US 62/368,165;2016.11.07 US 62/418,684;1.式(A)的化合物或其N-氧化物，或所述式(A)的化合物或其N-氧化物的药学可接受的盐、立体异构体、对映异构体，溶剂合物、多形体或互变异构体，其中所述式(A)的化合物的结构如下所示：其中，X是C(R0)，其中R0是H或D；Z1是O；-Z2-R4为卤素或-O-烷基；Z3是O；R1是烷基或环烷基；R2、R3和R6各自为H；R5是H、或任选被烷氧基取代的烷基。2.化合物或其药学可接受的盐、对映异构体或或对映异构体混合物，其中所述化合物是：3.化合物、或其药学可接受的盐、对映异构体或对映异构体混合物，其中所述化合物是：4.药物组合物，其包含根据权利要求1的化合物或其N-氧化物、或根据权利要...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈怡，娄炎，
申请(专利权)人：新波制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US