2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途技术

本发明专利技术属于医药技术领域，涉及2‑苯基‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑甲酸衍生物的制备方法和用途。本发明专利技术提供了具有通式I所示的2‑苯基‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，还提供了制备所述的2‑苯基‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑甲酸衍生物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体的结构如通式II、III或IV所示。其中，R1、R2、R3如权利要求和说明书所述。

Preparation and Application of 2-Phenyl-1,6-Dihydropyrimidine-5-Formic Acid Derivatives

【技术实现步骤摘要】
2-苯基-1，6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途
本专利技术属于医药
，具体涉及2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物的制备方法和用途。
技术介绍
痛风(Gout)是仅次于糖尿病的第二大代谢类疾病，发病原因是体内嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少，导致血液中的尿酸浓度偏高，进而造成痛风组织学改变。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形、累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等。随着经济发展，人们生活水平的提高，在全世界范围内，高尿酸血症和痛风的患病率呈上升趋势。目前，我国高尿酸血症患者约1.2亿，约占人口总数的10％。据调查有5％-12％的高尿酸血症患者最终发展为痛风，我国痛风病的患者数量约为1200万人。相关研究表明，痛风及高尿酸血症与许多其他类疾病，包括糖尿病、肥胖、高胰岛素血症、高血压等相关联。最值得注意的是高尿酸血症是引起心血管疾病发病的危险因素，严重的痛风病患者常常因心肌梗塞和外周动脉疾病而危及生命。因此，研发一类有较好抗高尿酸血症和痛风作用的药物，具有十分重要的现实意义
技术实现思路
本专利技术的目的是提供具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法和在制备抗痛风药物中的用途。本专利技术提供具有通式I所示的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3为O或NH。进一步地，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基；R2为H或C1-C4烷基；优选为H或甲基；R3为O或NH。具体地，本专利技术提供的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐，是下述化合物中的任一个：4-甲基-2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-1)4-甲基-2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-2)4-甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-3)4-甲基-2-(3-氰基-4-烯丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-4)4-甲基-2-[3-氰基-4-(2-甲基烯丙氧基)]苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-5)4-甲基-2-{3-氰基-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]}苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-6)4-甲基-2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-7)4-甲基-2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-8)4-甲基-2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-9)4-甲基-2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-10)4-甲基-2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-11)4-甲基-2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMA-12)2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-1)2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-2)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-3)2-(3-氰基-4-烯丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-4)2-[3-氰基-4-(2-甲基烯丙氧基)]苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-5)2-{3-氰基-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]}苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-6)2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-7)2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-8)2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-9)2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-10)2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-11)2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMB-12)2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMC-3)2-[3-氰基-4-(2-甲基烯丙氧基)]苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMC-5)2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMC-10)2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸(TMC-12)本专利技术还提供了一种制备所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐的中间体，该中间体的结构如通式II、III或IV所示：其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基；R2为H或；R3为O、Cl、NH。本专利技术优选具有通式II、III或IV所示的制备黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐的中间体，其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基；R2为H或C1-C4烷基，优选为H或甲基；R3为O、Cl、NH。具体地，本专利技术提供了如下中间体：本专利技术还提供了所述的具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐的制备方法，步骤如下：以水杨醛为起始原料，经氯甲基化、Sommelet反应和氰化得到共用中间体2,4-二氰基苯酚，2,4-二氰基苯酚和不同的卤代烃反应得到4-烷氧基-1,3苯二甲腈；相应的4-烷氧基-1,3苯二甲腈在甲醇钠催化下经醇解得到相应的亚胺酯，然后和氯化铵反应得到相应的4-烷氧基-3-氰基-苯甲脒盐酸盐；相应的4-烷氧基-3-氰基-苯甲脒盐酸盐与2-(1-乙氧基亚乙基)丙二酸二乙酯环合制得4-甲基-2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；相应的4-烷氧基-3-氰基-苯甲脒盐酸盐与乙氧甲叉环合制得4-甲基-2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；相应的4-甲基-2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯经氯化亚砜氯代、氨水氨解得到4-甲基-2-(3-氰基-4-烷氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯；相应的乙酯经水解得到通式I所示化合物。本专利技术提供了一种药物组合物，其包含有所述的具有黄嘌呤氧化本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有通式I所示的2‑苯基‑1,6‑二氢嘧啶‑5‑甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，

【技术特征摘要】
1.具有通式I所示的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3为O或NH。2.具有通式II或III所示的制备2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物的中间体，其中，R1为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、取代或未取代的苄基，所述取代基为卤素、C1-C6烷基；R2为H或C1-C6烷基；R3为O、Cl、NH。3.如权利要求1所述的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物或权利要求2所述的中间体，其中，R2为H或C1-C4烷基。4.权利要求1所述的具有通式I所示的2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物，选自：4-甲基-2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-烯丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-[3-氰基-4-(2-甲基烯丙氧基)]苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-{3-氰基-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]}苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸4-甲基-2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-异丁氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-烯丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2-甲基烯丙氧基)]苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-{3-氰基-4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]}苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对氟苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对氯苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对叔丁基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-异戊氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2-甲基烯丙氧基)]苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对溴苄氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸2-(3-氰基-4-对甲基苄氧基)苯基-6-亚氨基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸。5.权利要求2所述的制备2-苯基-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸衍生物或药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、可药用的溶剂化物的中间体，选自：4-异丙氧基-1,3苯二甲腈4-异丁氧基-1,3苯二甲腈4-异戊氧基-1,3苯二甲腈4-烯丙氧基-1,3苯二甲腈4-(2-甲基烯丙氧基)-1,3苯二甲腈4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-1,3苯二甲腈4-苄氧基-1,3苯二甲腈4-对氟苄氧基-1,3苯二甲腈4-对氯苄氧基-1,3苯二甲腈4-对溴苄氧基-1,3苯二甲腈4-对叔丁基苄氧基-1,3苯二甲腈4-对甲基苄氧基-1,3苯二甲腈4-异丙氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-异丁氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-异戊氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-烯丙氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-(2-甲基烯丙氧基)-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-[(3-甲基丁-2-烯-1-基)氧基]-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-对氟苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-对氯苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-对溴苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-对叔丁基苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-对甲基苄氧基-3-氰基苯甲脒盐酸盐4-甲基-2-(3-氰基-4-异丙氧基)苯基-6-氧代-1,6-二氢嘧啶-5-甲酸乙酯4-甲基-2-(3...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍杰，毛青，张冰，
申请(专利权)人：沈阳海诺威医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁,21