一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法技术

本发明专利技术一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法，该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。通过本发明专利技术制备的千金藤素混悬液具有溶出度高，生物利用度高的特点，将其作为制剂成品或作为制剂中间体制备固体或液体状态的千金藤素制剂，均可保证药物的吸收和药效稳定；且本发明专利技术工艺技术可行、稳定可靠，生产成本低，易于规模工业化生产。

A nanosuspension of celastatin and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法
本专利技术属于医药
，特别是涉及一种千金藤素纳米混悬液及其制备方法，并进一步涉及该千金藤素纳米混悬液作为制剂中间体制备其它固体或液体药物制剂的用途，以及所得到的固体或液体状态的千金藤素。
技术介绍
千金藤素（Cepharanthine，CPA）是一种双苄基异喹啉类生物碱单体化合物，由防己科千金藤属植物的块茎中提取分离而得。千金藤素具有较为广泛的生物学活性，已经用于临床，主要用于治疗白细胞减少症，未见明显毒副作用。研究表明，千金藤素在对抗肿瘤的发展中亦有着重要作用，千金藤素可以促进包括人类白血病细胞系、胆管癌细胞和口腔鳞癌细胞等多种恶性肿瘤细胞的凋亡，但在医药领域目前仍停留在研究阶段，仅有少量关于制剂产品研究的报道。目前，国内临床应用的千金藤素制剂，大多是口服药物制剂，稳定性差，服用后存在溶出度低、吸收差和生物利用度低等问题，从而影响药效的发挥，最终影响治疗的效果。因此需通过相应的制剂工艺提高药物的溶出速率或表观溶解度，纳米化制剂是将药物颗粒减小至纳米级水平，并采用少量稳定剂保持纳米级药物颗粒处于稳定状态的这种新型药物制剂形式，可以达到提高其生物利用度的目的。针对千金藤素溶解性差的问题，国内外研究者近几年也进行了一些研究，相关报道如下所示：中国专利技术专利CN1686129A（公开号）公开了“千金藤素滴丸及其制备方法”，该技术利用可药用载体作为基质与千金藤素一起制备而成，提供一种生物利用度高，并且有快速释药、快速显效的口服制剂。该口服制剂含药量较低，且工艺条件不易控制。中国专利技术专利CN1723900A（公开号）公开了“千金藤素软胶囊及其制备方法”，该技术是由药液和囊材组成软胶囊，以提高药物的稳定性、溶出度和身故利用度。该制剂载药量低，大多稳定性差。中国专利技术专利CN102475680A（公开号）公开了“一种盐酸千金藤素注射液及其制法和检测方法”，该技术可以口服给药存在的吸收差、肝肠首过效应和生物利用度低等问题，但是因为该制剂为注射剂，制备工艺复杂且不能消除其在注射时对血管的刺激性，导致患者顺应性差。综上，现有技术提供的方法没有很好的改善千金藤素的溶出度和生物利用度,目前仍需要一种方法以进一步改善千金藤素的溶出度和生物利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效改善千金藤素的溶出度和生物利用度，保证药物吸收和药效稳定，且技术可行、稳定可靠的千金藤素纳米混悬液。本专利技术的另一目的是提供上述千金藤纳米混悬液的制备方法。为实现上述专利技术目的所采取的技术方案为：一种千金藤素纳米混悬液，其特征在于该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素药物浓度为5mg/mL～50mg/mL，所述稳定剂占药物质量的5%~20%。所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～600nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。所述空间立体稳定剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠、聚维酮VA64、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、海藻酸钠和壳聚糖中的一种或几种。所述超级崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、低取代羟丙纤维素中的一种或几种。上述千金藤素纳米混悬液的制备方法，其特征在于其工艺步骤为：1)将稳定剂分散于纯化水中，搅拌均匀得稳定剂水溶液；2)将千金藤素分散在上述稳定剂水溶液中，得粗混悬液：3)将步骤2)所得千金藤素粗混悬液置于纳米研磨机的研磨室中，以适宜转速研磨，即可得到千金藤素纳米悬浮液。所述纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度为0.2-0.8mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物。所用研磨珠的粒度为0.6-0.8mm。所述研磨时间为0.25～6h，研磨机搅拌轴的转速为1000～5000rpm，研磨温度控制在10～30℃。本专利技术通过湿法研磨成功地制备千金藤素纳米悬浮液，其表现出良好的物理稳定性并且比单独使用千金藤素配制的溶出速率更高。本专利技术将千金藤和不同稳定剂溶液混合后经纳米化处理使药物粒径降至纳米级别，所构建的千金藤纳米混悬液具有以下技术优势：1、本专利技术将千金藤素制成混悬液的制剂形式，可使千金藤素的载药量大于10.3%，满足了临床用药剂量的需求；2、本专利技术选用的超级崩解剂类的稳定剂，利用其动力学稳定性和物理屏障效应来增强千金藤素纳米悬浮液的稳定性；选用的电荷稳定剂则通过静电斥力、降低的表面张力和更高的润湿效果而改善稳定性；选用的空间立体稳定剂是由于其颗粒表面周围形成了额外的保护屏障，增强了空间位阻；总之，上述稳定剂的单用或者组合使用均可赋予千金藤纳米悬浮液足够的稳定性，其中空间立体稳定剂和电荷稳定剂均是以分子状态吸附在千金藤素纳米颗粒表面而发挥稳定作用，所述超级崩解剂是以纳米颗粒形式通过物理屏障作用而发挥稳定作用。3、本专利技术采用湿法研磨技术，研磨过程中，将碰撞机械能转化为混悬液分子势能，使得药物粒径减小，比表面积增大，该纳米粒的多分散指数为0.1～0.5，电位为-30～40mV。4、本专利技术将药物粒径降至纳米级别，显著提高了千金藤素的溶出速率，进而提高了千金藤素的口服生物利用度。综上所述，通过本专利技术制备的千金藤素混悬液具有溶出度高，生物利用度高的特点，将其作为制剂成品或作为制剂中间体制备固体或液体状态的千金藤素制剂，均可保证药物的吸收和药效稳定；且本专利技术工艺技术可行、稳定可靠，为千金藤制剂的开发提供一种易于产业化的技术手段以及制剂中间体制备技术,并由此制得一种具有良好口服吸收和应用前景的千金藤素制剂。附图说明图1为本专利技术千金藤素纳米混悬液的粒径分布和扫描电镜图（SEM）。图2为本专利技术千金藤素纳米混悬液的在4℃下储存30天的稳定性考察。图3为本专利技术千金藤素纳米混悬液的X射线光电子能谱图(XPS，b、c和d为纳米混悬液)。图4为本专利技术稳定剂在千金藤素纳米粒子表面的吸附量。图5为本专利技术千金藤素纳米混悬液的X粉末衍射图。图6为本专利技术千金藤素纳米混悬液的差示扫描量热法分析图（d、g和j为纳米混悬液）。图7为本专利技术千金藤素纳米混悬液的体外溶出曲线图。具体实施方式为使本专利技术的目的、技术方案和优点更加清晰，下面结合附图对本专利技术实施例作进一步的详细说明，实施例仅用作对解释本专利技术,并不作为对本专利技术的限定。下述实施例中，纳米研磨机为循环式纳米研磨机，所用研磨珠的粒度为0.2-0.8mm，优选为0.6-0.8mm；所用研磨珠的材质为玻璃、钇稳定的氧化锆或聚苯乙烯衍生物的聚合物。所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～600nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。实施例1：千金藤素纳米混悬液的制备称取千金藤素原料药0.1g，加入50mL蒸馏水中，搅拌均匀得到稳定剂水溶液，在磁力搅拌搅拌20分钟，得粗混悬液。向砂磨机研磨腔中加入140mL研磨介本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种千金藤素纳米混悬液，其特征在于该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。

【技术特征摘要】
1.一种千金藤素纳米混悬液，其特征在于该千金藤纳米混悬液是由千金藤素和稳定剂水溶液经纳米化处理所得，其中所述稳定剂为空间立体稳定剂、电荷稳定剂及超级崩解剂中的一种或任意几种的组合。2.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素药物浓度为5mg/mL～50mg/mL，所述稳定剂占药物质量的5%~20%。3.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述千金藤纳米混悬液中，千金藤素纳米粒子的粒径为30nm～600nm,在室温下储存一个月后的粒径增长量不超过初始粒径的30%，千金藤素以结晶态、无定形态或者二者的混合状态存在。4.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述空间立体稳定剂为醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯、羧甲基纤维素钠、聚维酮VA64、羟丙基纤维素和维生素E聚乙二醇琥珀酸酯中的一种或几种。5.按照权利要求1所述的千金藤素纳米混悬液，其特征在于所述电荷稳定剂为十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、大豆卵磷脂、海藻酸钠和壳聚糖中的一种或几种。6.按...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨建宏，付亭亭，彭晓东，侯延辉，苟国敬，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏,64