一种色瑞替尼类似物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种色瑞替尼类似物5‑氯‑N

Preparation of a Seretinil Analogue

【技术实现步骤摘要】
一种色瑞替尼类似物的制备方法
本专利技术涉及化合物制备
，具体涉及色瑞替尼类似物即5-氯-N2-(2-异丁基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的制备方法。
技术介绍
色瑞替尼(Ceritinib)是选择性的ALK激酶抑制剂，适用为有间变性淋巴瘤激酶(ALK)-阳性转移对克唑替尼进展或不能耐受的非小细胞肺癌(NSCLC)患者的治疗。目前，在合成色瑞替尼二盐酸盐(如左式所示)的过程中，不可避免地会出现如下杂质，即色瑞替尼类似物化合物V(如右式所示)：因此在色瑞替尼的合成及质量检验中，人工合成出的色瑞替尼类似物即化合物V可作为标准制剂，与色瑞替尼产品中所带杂质进行对比，对色瑞替尼药品的质量检测有十分重要的意义，但目前关于化合物V5-氯-N2-(2-异丁基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐的合成方法鲜有文献报道。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是提供一种色瑞替尼类似物的制备方法，以1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶为原料，首先和氯甲酸三氯乙酯发生亲核取代反应，得到中间体(I)，然后再经过还原反应、脱保护反应、亲核取代反应等步骤，制备5-氯-N2-(2-异丁基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐。该方法有合成路线短、操作简便、安全性好、产品产率高、质量高、合成成本低、易于工业化生产的优点。为了实现上述目的，本专利技术采用的技术方案是：一种色瑞替尼类似物的制备方法，该方法包括以下具体步骤：步骤1：将1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶加入第一反应溶剂中，与氯甲酸三氯乙酯发生亲核取代反应，得到2,2,2-三氯乙基4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯即化合物I；其中，1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶与氯甲酸三氯乙酯的摩尔量之比为1∶1.0～1.5，反应温度为10～50℃，反应的时间为1～4小时；步骤2：将步骤1制得的化合物I溶于第二反应溶剂中与三氯化铁、活性炭、水合肼反应，得到2,2,2-三氯乙基4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯即化合物II；其中，所述化合物I与三氯化铁、活性炭、水合肼的摩尔量之比为1∶0.1～0.5∶2～10∶5～20；反应温度为50～80℃；反应的时间为4～15小时；步骤3：将步骤2制得的化合物II加入第三反应溶剂中，加入还原剂进行脱保护反应，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺二盐酸盐即化合物III；其中，所述化合物II与还原剂的摩尔量之比为1∶10～35，反应温度为10～50℃，反应的时间为2～8小时；步骤4：将步骤3制得的化合物III与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺即化合物Ⅳ溶于第四反应溶剂，经过亲核取代反应生成所述色瑞替尼类似物5-氯-N2-(2-异丁基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐即化合物Ⅴ；其中，所述化合物III与化合物Ⅳ的摩尔量之比为1∶1.0～1.5，反应温度为75～110℃，反应的时间为6～20小时；具体合成过程如下式所示：所述步骤1中，第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃或乙腈；所述反应完成后还包括：蒸干溶剂，用乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶8进行柱层析纯化。所述步骤2中，第二反应溶剂为无水乙醇、无水甲醇或四氢呋喃；所述反应完成后还包括：抽滤除去活性炭，蒸干溶剂，用适当溶剂萃取，水洗，干燥，蒸干，用乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶5柱层析纯化。萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。所述步骤3中，第三反应溶剂为冰醋酸、冰醋酸与四氢呋喃的混合液或冰醋酸与乙腈的混合液；还原剂为锌粉或铁粉；其中，所述冰醋酸(分析纯)与四氢呋喃(分析纯)的混合液的体积比为1∶2～8；优选为1∶4；冰醋酸(分析纯)与乙腈(分析纯)的混合液的体积比为1∶2～8；优选为1∶4。所述反应完成后还包括：抽滤，蒸干溶剂，用适当溶剂萃取，向体系中加入饱和碳酸钠溶液，调pH至8～9，分层，水洗，干燥，蒸干，用浓盐酸成盐。萃取使用的溶剂包括二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯。所述步骤4中，第四反应溶剂为异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；所述反应完成后还包括：抽滤，蒸干溶剂。采用异丙醇与甲醇体积比为10∶1进行打浆纯化。本专利技术的有益效果在于：(1)本专利技术以1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶为起始原料，经过亲核取代、硝基还原、脱保护、酯基水解等反应得到色瑞替尼类似物5-氯-N2-(2-异丁基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯基)-N4-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-2,4-二胺二盐酸盐，合成路线简短，收率高；(2)本专利技术的合成方法涉及的操作简便，条件易控；(3)本专利技术所用试剂价廉易得，成本低。具体实施方式结合以下具体实施例，对本专利技术作进一步的详细说明。实施本专利技术的过程、条件、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本专利技术没有特别限制内容。实施例11.1化合物I即2,2,2-三氯乙基4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成在单口瓶中将1g1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶溶于7mL乙腈中，加入0.58g氯甲酸三氯乙酯，室温反应。反应2小时，TLC检测原料反应完全。蒸干乙腈，采用乙酸乙酯与石油醚体积比为1∶8进行柱层析纯化。得到化合物I即2,2,2-三氯乙基4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯1.07g，收率为87％。1HNMR:(500MHz,CDCl3)δ7.64(s,1H),6.80(s,1H),5.67(d,J＝17.9Hz,1H),4.83(s,2H),4.65-4.61(m,1H),4.23(d,J＝23.2Hz,2H),3.80(d,J＝25.1Hz,2H),2.40(br,2H),2.26(s,3H),1.40(d,J＝6.1Hz,6H).13CNMR(126MHz,CDCl3)δ153.76,153.44,149.40,147.86,139.54,136.72,136.56,127.29,126.93,123.54,122.99,116.39,95.61,75.16,75.09,72.88,43.77,43.31,41.01,40.74,29.47,29.11,21.97,18.89。1.2化合物I即2,2,2-三氯乙基4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯的合成在本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种色瑞替尼类似物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：步骤1：将1‑苄基‑4‑(5‑异丙氧基‑2‑甲基‑4‑硝基苯基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶加入第一反应溶剂中，与氯甲酸三氯乙酯发生亲核取代反应，得到2,2,2‑三氯乙基4‑(5‑异丙氧基‑2‑甲基‑4‑硝基苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑羧酸叔丁酯即化合物I；其中，1‑苄基‑4‑(5‑异丙氧基‑2‑甲基‑4‑硝基苯基)‑1,2,3,6‑四氢吡啶与氯甲酸三氯乙酯的摩尔量之比为1∶1.0～1.5，反应温度为10～50℃，反应的时间为1～4小时；步骤2：将步骤1制得的化合物I溶于第二反应溶剂中与三氯化铁、活性炭、水合肼反应，得到2,2,2‑三氯乙基4‑(4‑氨基‑5‑异丙氧基‑2‑甲基苯基)‑3,6‑二氢吡啶‑1(2H)‑羧酸叔丁酯即化合物II；其中，所述化合物I与三氯化铁、活性炭、水合肼的摩尔量之比为1∶0.1～0.5∶2～10∶5～20；反应温度为50～80℃；反应的时间为4～15小时；步骤3：将步骤2制得的化合物II加入第三反应溶剂中，加入还原剂进行脱保护反应，得到2‑异丙氧基‑5‑甲基‑4‑(1,2,3,6‑四氢吡啶‑4‑基)苯胺二盐酸盐即化合物III；其中，所述化合物II与还原剂的摩尔量之比为1∶10～35，反应温度为10～50℃，反应的时间为2～8小时；步骤4：将步骤3制得的化合物III与2,5‑二氯‑N‑(2‑(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶‑4‑胺即化合物Ⅳ溶于第四反应溶剂，经过亲核取代反应生成所述色瑞替尼类似物5‑氯‑N...

【技术特征摘要】
1.一种色瑞替尼类似物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下具体步骤：步骤1：将1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶加入第一反应溶剂中，与氯甲酸三氯乙酯发生亲核取代反应，得到2,2,2-三氯乙基4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯即化合物I；其中，1-苄基-4-(5-异丙氧基-2-甲基-4-硝基苯基)-1,2,3,6-四氢吡啶与氯甲酸三氯乙酯的摩尔量之比为1∶1.0～1.5，反应温度为10～50℃，反应的时间为1～4小时；步骤2：将步骤1制得的化合物I溶于第二反应溶剂中与三氯化铁、活性炭、水合肼反应，得到2,2,2-三氯乙基4-(4-氨基-5-异丙氧基-2-甲基苯基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁酯即化合物II；其中，所述化合物I与三氯化铁、活性炭、水合肼的摩尔量之比为1∶0.1～0.5∶2～10∶5～20；反应温度为50～80℃；反应的时间为4～15小时；步骤3：将步骤2制得的化合物II加入第三反应溶剂中，加入还原剂进行脱保护反应，得到2-异丙氧基-5-甲基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苯胺二盐酸盐即化合物III；其中，所述化合物II与还原剂的摩尔量之比为1∶10～35，反应温度为10～50℃，反应的时间为2～8小时；步骤4：将步骤3制得的化合物III与2,5-二氯-N-(2-(异丙基磺酰基)苯基)嘧啶-4-胺即化合物Ⅳ溶于第四反应溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴文萱，李晓林，罗宇，占莉，康立涛，李倩，杨世琼，
申请(专利权)人：华东师范大学，上海北卡医药技术有限公司，
类型：发明
国别省市：上海,31