具有负的表面电荷的微粒和纳米颗粒制造技术

本发明专利技术提供了大规模生产聚合物颗粒的方法，该聚合物颗粒在颗粒的表面上包含异常高的负电荷。优选地，聚合物是药学上可接受的。负电荷可以由诸如羧基、磺酸盐、硝酸盐、氟酸盐、氯化物、碘化物、过硫酸盐以及其他的化学基团赋予，其中羧基是优选的。本发明专利技术还提供了通过本发明专利技术的方法生产的聚合物颗粒。

Particles and nanoparticles with negative surface charge

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有负的表面电荷的微粒和纳米颗粒相关申请的引用本申请要求于2016年12月12日提交的第62/432,810号美国临时申请的权益。上述申请的全部教导通过引用并入本文。
技术介绍
当将某些羧基化颗粒，例如羧基化聚苯乙烯颗粒、羧基化聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)颗粒或羧基化金刚石颗粒施用于个体时，可以改善某些病症，例如病理性炎症免疫应答(参见WO2014/089160)。炎性疾病和疾患是这样的病症，其中异常的或以其他方式失调的炎性反应是疾病的病因或使疾病变严重。实例包括诸如类风湿性关节炎、多发性硬化和糖尿病的自身免疫疾病，诸如结核病和各种形式的脑膜炎和脑炎(包括西尼罗河病毒性脑炎)的感染性疾病，以及包括动脉粥样硬化和缺血性再灌注的其他疾病。许多这种疾病的特征在于组织损伤或其他损伤部位的单核细胞浸润。在这些浸润中观察到的单核细胞的实例包括淋巴细胞，尤其是T淋巴细胞，和单核巨噬细胞系统(MPS)的细胞，例如单核细胞、巨噬细胞、树突细胞、小神经胶质细胞等。然而，使用常规方法生产的羧基化PLGA颗粒通常不具有生物相容性，因此由这种制造方法得到的PLGA颗粒可能不能安全用于人和动物。此外，使用常规方法生产的PLGA颗粒可能不包含足够数量的用于将活性药物成分(API)或其他化学实体(chemicalentity)连接至微粒和纳米颗粒的COOH基团。需要制备具有增强的治疗性质的带负电荷的(例如，羧基化的PLGA)微粒和纳米颗粒。
技术实现思路
本专利技术的一个方面提供了一种制备包含具有负的表面电荷的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)微粒或纳米颗粒的组合物的方法，所述方法包括：(1)将1克或更多的PLGA(和任选的活性药物成分，例如水溶性差的活性药物成分)溶解在第一溶剂中以形成PLGA溶液；(2)将所述聚合物溶液在第二溶剂的溶液中乳化以形成乳液，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的溶液包含选自聚丙烯酸和透明质酸的药学上可接受的带负电剂，所述第二溶剂的溶液任选还包含表面活性剂和/或可溶于第二溶剂的活性药物成分；和(3)除去所述第一溶剂以形成具有负的表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。本专利技术的相关方面提供了一种制备包含具有负的表面电荷的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物微粒或纳米颗粒的组合物的方法，所述方法包括：(1)将1克或更多的PLGA(和任选的活性药物成分，例如水溶性差的活性药物成分)溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液；(2)向所述聚合物溶液中加入少量第二溶剂的第一溶液以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的第一溶液任选地包含活性药物成分；(3)将所述混合物乳化以形成第一乳液；(4)将所述第一乳液在大量的所述第二溶剂的第二溶液中乳化以形成第二乳液，其中所述第二溶剂的第二溶液包含选自聚丙烯酸和透明质酸的药学上可接受的带负电剂，并任选还包含表面活性剂；和(5)除去所述第一溶剂以形成具有负的表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。优选地，该方法还包括洗涤所述微粒或纳米颗粒，和/或将所述微粒或纳米颗粒浓缩至所需的体积。优选地，负的表面电荷可以承受某些洗涤试验，例如实施例10中举例说明的洗涤试验，而不会明显损失由δ电位测定的负的表面电荷(例如，不会变为明显更小的负值-，即比原始负值更接近0的负值)。优选地，在所述洗涤或洗涤试验之后，通过δ电位测量，所述微粒或纳米颗粒保留至少约75％、80％、85％、90％、95％或99％的负的表面电荷。优选地，所述PLGA的平均分子量为约500至约1000000Da，优选约1000至约50000Da。优选地，所述PLGA的乳酸/羟基乙酸比为约100/0至0/100，约95/5至5/95，约85/15至15/85以及约50/50。优选地，所述PLGA含有多个带负电荷的末端基团。优选地，所述PLGA含有羧基。优选地，将药学上可接受的带负电剂掺入所述微粒或纳米颗粒中，以增加所述微粒或纳米颗粒上的负的表面电荷。优选地，将药学上可接受的带负电剂掺入所述微粒或纳米颗粒中，以增加所述微粒或纳米颗粒表面上的COOH基团的数目。优选地，所述微粒或纳米颗粒具有约-40mV或更低、约-45mV或更低或约-50mV或更低的δ电位，例如-40mV至-65mV。优选地，所述第一溶剂是二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿。优选地，所述第二溶剂的溶液包含表面活性剂，该表面活性剂包含有机药物赋形剂或无机药物赋形剂、各种聚合物、低聚物、天然产物、非离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性离子表面活性剂或离子表面活性剂以及它们的混合物。优选地，该表面活性剂包括聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、吐温系列表面活性剂、普朗尼克系列、泊洛沙姆系列或曲拉通X-100或其盐、衍生物、共聚物或混合物。优选地，所述乳化步骤包括均质化、机械搅拌和/或微流化。优选地，通过溶剂交换和/或蒸发除去第一溶剂。优选地，所述微粒或纳米颗粒包含活性药物成分。优选地，所述活性药物成分包封在所述微粒或纳米颗粒内。优选地，所述活性药物成分通过共价键共价连接至所述微粒或纳米颗粒的表面。优选地，在乳化过程中在将第一溶剂的PLGA溶液加入到第二溶剂的溶液中之前，所述第二溶剂的溶液还包含第一溶剂或者被第一溶剂饱和。这可能是有益的，因为当被加入到第二溶剂的溶液中进行乳化时，第一溶剂中的PLGA不太可能沉淀。优选地，第一溶剂是乙酸乙酯，第二溶剂的溶液(例如水溶液或含水溶液)包含约7-8％(v/v)的乙酸乙酯。应当理解，本文描述的本专利技术的任何优选特征可以与任何其他优选特征组合，包括仅在本专利技术的一个方面描述的优选特征，以及仅在实施例中描述的优选特征。具体实施方式1.概述：在药物和生物
，通常需要将药物/活性药物成分包封在聚合物颗粒中。例如，可以将药物包封到诸如聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)的可生物降解的聚合物的微球中，用于长效、持续的释放。商业化产品的实例包括醋酸亮丙瑞林、艾塞那肽、利培酮和纳曲酮的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物或聚乳酸微球。除微球制剂外，药物分子还可以被包封在聚合物纳米颗粒中，用于靶向药物递送，靶向药物递送涉及将药物递送至特定的部位、细胞、器官和受体。将药物包封到纳米颗粒中可以以不同方式促进靶向药物递送。例如，纳米颗粒可利用“增强的渗透和滞留效应”或EPR效应将药物递送到肿瘤组织中。EPR效应是某些分子或颗粒在肿瘤组织中比在正常组织中更容易累积的特性(MatsumuraandMaeda,CancerResearch.46(12Pt1):6387-6392,1986；DuncanandSat,Ann.Oncol.9,Suppl.2:39,1998；Kaye,etal.ClinicalCancerResearch.5(1):83–94,1999)。也可以通过首先将药物包封到纳米颗粒中，然后将靶向剂连接到纳米颗粒的表面上来实现靶向药物递送。在大多数情况下，需要通过化学缀合将靶向剂连接到表面上。通常，这种缀合涉及靶向剂与纳米颗粒表面上的适当反应性基团之间的化学反应。常见的反应性基团包括羧基、氨基、硫醇、醛、马来酰亚胺、环氧化物和酸酐。聚乳酸(PLA)、聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物(PLGA)、聚已内酯(PCL)和几种其他的可生本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备包含具有负的表面电荷的聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物微粒或纳米颗粒的组合物的方法，所述方法包括：(1)将1克或更多的聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物溶解在第一溶剂中以形成聚(乳酸‑羟基乙酸)共聚物溶液；(2)将所述聚合物溶液在第二溶剂的溶液中乳化以形成乳液，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的溶液包含选自聚丙烯酸和透明质酸的药学上可接受的带负电剂，所述第二溶剂的溶液任选还包含表面活性剂；和，(3)除去所述第一溶剂以形成具有负的表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.12 US 62/432,8101.一种制备包含具有负的表面电荷的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物微粒或纳米颗粒的组合物的方法，所述方法包括：(1)将1克或更多的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶解在第一溶剂中以形成聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶液；(2)将所述聚合物溶液在第二溶剂的溶液中乳化以形成乳液，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的溶液包含选自聚丙烯酸和透明质酸的药学上可接受的带负电剂，所述第二溶剂的溶液任选还包含表面活性剂；和，(3)除去所述第一溶剂以形成具有负的表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。2.一种制备包含具有负的表面电荷的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物微粒或纳米颗粒的组合物的方法，所述方法包括：(1)将1克或更多的聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物溶解在第一溶剂中以形成聚合物溶液；(2)向所述聚合物溶液中加入少量第二溶剂的第一溶液以形成混合物，其中所述第一溶剂与所述第二溶剂不混溶或部分混溶，并且其中所述第二溶剂的第一溶液任选地包含活性药物成分；(3)将所述混合物乳化以形成第一乳液；(4)将所述第一乳液在大量的所述第二溶剂的第二溶液中乳化以形成第二乳液，其中所述第二溶剂的第二溶液包含选自聚丙烯酸和透明质酸的药学上可接受的带负电剂，并任选还包含表面活性剂；和，(5)除去所述第一溶剂以形成具有负的表面电荷的所述微粒或纳米颗粒。3.根据权利要求1或2所述的方法，其还包括洗涤所述微粒或纳米颗粒，和/或将所述微粒或纳米颗粒浓缩至所需的体积。4.根据权利要求3所述的方法，其中在洗涤之后，通过ζ电位测量，所述微粒或纳米颗粒保留至少约75％、80％、85％、90％、95％或99％的负的表面电荷。5.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述聚(乳酸-羟基乙酸)共聚物的平均分子量为约500至约1000000Da，优选约1000至约50000Da。6.根据权利要求1-5中任一...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴斌，
申请(专利权)人：法斯瑞斯公司，
类型：发明
国别省市：美国,US