一种高品质普乐沙福注射液的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种高品质普乐沙福注射液的制备方法，属于医药技术领域。本发明专利技术的普乐沙福注射液的制备方法，包括以下步骤：配制辅料溶液，得溶液A；配制普乐沙福溶液，得溶液B；调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度，得溶液C；对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液。本发明专利技术的普乐沙福注射液制备方法，通过调节普乐沙福溶解过程中溶液的pH值，既能缩短普乐沙福的溶解时间、保证普乐沙福具有较高的溶解度，又能避免普乐沙福长时间在低pH值溶液中发生化学反应、产生杂质，提高了最终普乐沙福的品质。

A preparation method of high quality propofol injection

【技术实现步骤摘要】
一种高品质普乐沙福注射液的制备方法
本专利技术涉及一种高品质普乐沙福注射液的制备方法，属于医药
，特别是化学制药

技术介绍
普乐沙福又称Plerixafor，是一种小分子趋化因子受体CXCR4阻断剂，并能阻断其同源配体基质细胞衍生因子-1α(SDF-1α)的结合；常用于与G-CSF联合治疗自体干细胞移植后的非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤。美国FDA于2008年12月15日批准普乐沙福注射用液体制剂产品上市(商品名MozobilTM)。临床研究表明，普乐沙福制剂产品能大幅度提高患者的白细胞数量并促进造血干细胞从骨髓向血液流动，与粒细胞集落刺激因子(G-CSF)有协同作用；已用于多发性骨髓瘤与霍杰金淋巴瘤患者干细胞移植的临床实验。普乐沙福为一种含有氮原子的多环分子，其在水溶液中微溶，普乐沙福的水溶液中呈强碱性。当普乐沙福和酸结合形成结合盐后，普乐沙福在水溶液中的溶解度可以大大增加。因此，在普乐沙福溶解过程中，常常通过向溶剂中加酸来提高普乐沙福的溶解度，进而制备普乐沙福的液体制剂。传统的工艺是将普乐沙福直接加入水中，再加酸调节，从而形成盐增加其在水中的溶解度和存在稳定性。但是，这种工艺容易产生药物结块的问题，导致药物溶解时间过长，药物不能完全溶解，容易析出微小结晶，造成澄明度和不溶性微粒不合格，进而增加氧化降解杂质，使药品在临床上具有很大的危险性。公开号为CN104069061B的中国专利技术专利申请公开了一种含普乐沙福的注射用组合物的制备方法，包括以下步骤：(1)将氯化钠溶解于水中，加入盐酸，搅拌得辅料溶液；(2)向辅料溶液中加入普乐沙福，搅拌、溶解；(3)调节步骤(2)所得溶液pH至6-8；(4)向步骤(3)所得溶液中加入活性炭，搅拌，过滤得第一滤液；(5)向第一滤液中加水至配液总体积，微孔滤膜过滤，得第二滤液；(6)将第二滤液灭菌，得到含普乐沙福的注射用组合物。上述制备方法解决了传统工艺中药物结块导致药物溶解时间过长、药物不能完全溶解等问题；但，其最终得到的产品中，杂质却很高，且最终的得到的产品稳定性差，保存时间不长，严重降低了普乐沙福注射液的品质。同时，上述工艺制备过程中，采用活性炭除菌，向溶液中引入金属杂质，增加了注射液中的金属元素杂质含量，降低了注射液的品质。
技术实现思路
本专利技术的专利技术目的在于克服现有技术中的普乐沙福制备方法得到产品杂质含量高的、保存不稳定的上述不足，提供一种高品质普乐沙福注射液的制备方法。为实现上述专利技术目的，本专利技术的高品质普乐沙福注射液的制备方法，包括以下步骤：(1)配制辅料溶液，得溶液A；(2)配制普乐沙福溶液：向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和pH调节剂，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝5.0-11.5，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：调节溶液B的pH至6-8；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；(4)对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液。上述制备方法，步骤(1)、(3)和(4)的操作流程可参照普乐沙福现有制备工艺进行操作。步骤(1)中的辅料溶液可以是氯化钠、葡萄糖、甘露醇、山梨醇、甘油、PEG、丙二醇等渗透压调节剂的溶液，优选为氯化钠溶液。步骤(2)中pH调节剂可以是盐酸、乳酸、醋酸、枸橼酸、酒石酸或其他生理学可接受的酸性物质，优选所述pH调节剂为盐酸。步骤(2)中，通过调节普乐沙福溶解过程中的溶液pH值为5.0-11.5，既能避免溶液酸度过高，与普乐沙福发生化学反应，增加注射液杂质含量；又能提高普乐沙福的溶解度，缩短普乐沙福溶解时间。步骤(3)中，将溶液B的pH值调节至6-8，不仅可以提高普乐沙福注射液的稳定性，还能使降低人体注射部位的刺激和疼痛。本专利技术的普乐沙福注射液制备方法，既能缩短普乐沙福的溶解时间、保证普乐沙福具有较高的溶解度，又能避免普乐沙福长时间在低pH值溶液中发生化学反应，产生杂质，提高了最终普乐沙福的品质。优选的，步骤(2)中，溶解普乐沙福过程中，调节溶液A的pH值为pH＝7.0-11.5。溶解过程中，调节pH＝7.0-11.5，不仅能缩短普乐沙福溶解时间、减少普乐沙福溶解过程中结块的风险；还能减小酸性条件下，不锈钢等金属容器中的金属杂质引入注射液中的风险。更优选的，普乐沙福溶解过程中，调节溶液A的pH值为pH＝7.0-9.0。调节pH＝7.0-9.0可以进一步提高普乐沙福的溶解度，缩短普乐沙福的溶解时间。优选的，步骤(3)中，调节溶液B的pH至6.5-6.9。调节溶液B的pH至6.5-6.9，可以进一步延长普乐沙福注射液的保存时间，且制备出得到普乐沙福注射液使用时更温和。优选的，步骤(4)中，所述除菌过滤具体包括以下步骤：将溶液C通过两道滤芯，进行过滤。通过两道滤芯过滤，不仅能对溶解液进行双重过滤，还能减小过滤滤芯损坏导致注射液配制不合格的风险。优选的，所述两道滤芯为0.45um+0.22um的PVDF材质滤芯。两道滤芯分级过滤，能够降低中间体药液的微生物负荷。优选的，步骤(4)中，所述灭菌步骤为，将灌装液至于水浴灭菌柜中，≥121℃条件下，灭菌15min以上。与现有技术相比，本专利技术的有益效果：1、本专利技术的高品质普乐沙福注射液的制备方法，通过控制普乐沙福溶解过程中的溶液pH值为5.0-11.5，既能缩短普乐沙福的溶解时间、保证普乐沙福具有较高的溶解度，又能避免普乐沙福长时间在低pH值溶液中发生化学反应，产生杂质，提高了最终普乐沙福的品质。2、因为现在普乐沙福配制容器主要为不锈钢等金属材质，本专利技术通过调节配制pH＝7.0-11.5还能减少金属元素的引入，进一步提高普乐沙福注射液的品质。3、本专利技术的制备工艺，通过减少活性炭除热源的步骤，能够进一步减少普乐沙福注射液中的杂质含量，提高普乐沙福注射液的品质。附图说明：图1是实施例1所得普乐沙福注射液60℃放置30天的HPLC杂质检测图谱。图2是对比例2所得普乐沙福注射液60℃放置30天的HPLC杂质检测图谱具体实施方式下面结合实施例及具体实施方式对本专利技术作进一步的详细描述。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本专利技术构思所实现的技术方案均属于本专利技术的范围。本专利技术各实施例和对比例中，均采用不锈钢容器配制普乐沙福注射液。实施例1处方：实施例1的高品质普乐沙福注射液的制备方法，包括如下步骤：(1)配制辅料溶液：取60％处方量的注射用水，称量处方量的NaCl，并将称量好的NaCl加入到注射用水中，以200-600rpm的转速搅至NaCl完全溶解，得溶液A；(2)配制普乐沙福溶液：向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和1mol/L的盐酸，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH＝7.0-9.0，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；(3)调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：用1mol/L的盐酸和1mol/L的氢氧化钠调节溶液B的pH，至溶液B的pH＝6.5-6.9；并向溶液B中加注射用水至目标量(溶液总体积30ml)，得溶液C(此时，普乐沙福的浓度为20mg/ml)；(4)对溶液C进行除菌过滤：将溶液C通过0.45um+0.22um的两道PVDF滤芯，进行过滤，得到滤液；(5)对滤液进行灌装、加塞、轧盖，装量为1.2ml/瓶(6)本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高品质普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）配制辅料溶液，得溶液A；（2）配制普乐沙福溶液：向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和pH调节剂，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH=5.0‑11.5，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；（3）调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：调节溶液B的pH至6‑8；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；（4）对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液。

【技术特征摘要】
1.一种高品质普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：（1）配制辅料溶液，得溶液A；（2）配制普乐沙福溶液：向溶液A中缓慢加入适量的普乐沙福和pH调节剂，溶解普乐沙福并保持溶液A的pH=5.0-11.5，直至加完处方量的普乐沙福，得溶液B；（3）调节溶液B的pH值和普乐沙福浓度：调节溶液B的pH至6-8；并向溶液B中加注射用水至目标量，得溶液C；（4）对溶液C进行除菌过滤、灌装密封和灭菌，得普乐沙福注射液。2.根据权利要求1所述的高品质普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述辅料溶液为渗透压调节剂溶液。3.根据权利要求2所述的高品质普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：所述渗透压调节剂溶液为NaCl溶液。4.根据权利要求1所述的高品质普乐沙福注射液的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，溶解普乐...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨立开，丁兆，胡和平，张吉旺，王爱丽，
申请(专利权)人：四川汇宇制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川,51