Pd催化的游离胺的γ-C(sp制造技术

通过使用2‑羟基烟碱醛作为催化瞬态导向基团，实现Pd(II)催化的伯胺的g‑C(sp3)‑H芳基化或杂芳基化。重要的是，催化剂和导向基团负载可分别降低至2％和4％，从而证明了这种新设计的瞬态导向基团的高效率。杂环芳基碘化物也与该反应相容。此外，使用该反应可以快速合成1,2,3,4‑四氢萘啶衍生物。

Gamma-C(sp) of Free Amines Catalyzed by Pd

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】Pd催化的游离胺的γ-C(sp3)-H芳基化/杂芳基化相关申请的交叉引用本申请要求2016年10月24日提交的美国临时申请序列号62/411,978的优先权，其公开内容通过引用整体并入本文。政府支持声明本专利技术是利用在国立卫生研究院授予的2R01GM084019下的政府支持完成的。政府拥有本专利技术的某些权利。
技术介绍
在过去的十年中，导向C-H活化已经扩展到广泛的合成有用的底物和转化。1然而，导向基团的共价安装和去除通常是其合成应用的主要障碍。除了在合成顺序中增加两个步骤之外，这些步骤的反应条件有时与高级合成中间体的不稳定官能度不相容。因此，非常需要开发催化性导向基团，其可以瞬时键合到底物上以进行C-H活化并随后可逆地解离。该策略已成功应用于许多Rh(I)催化的C(sp2)-H活化。2最近，我们团队发现简单氨基酸可作为有效瞬态导向基团，以用于通过可逆的亚胺键使醛和酮实现Pd(II)催化的C(sp3)-H官能化，从而证明了使用瞬态导向基团用于Pd(II)催化剂的可行性，尽管导向基团的负载仍然很高(40％)。3值得注意的是，由亚胺部分和弱配位羧酸提供的双齿配位系统为我们长期寻找有助于C(sp3)-H键活化的瞬态导向基团指出了新的方向(方案1(2))。在成功确定了酮的瞬态导向基团之后，我们想知道是否可以采用类似的方法来激活游离胺。胺是具有药物、农业化学和农业重要性的化合物中普遍存在的结构基序。4虽然游离脂肪胺的位点选择性C-H官能化是非常需要的，因为它能够实现快速的后期修饰和衍生，但这一过程传统上很困难，因为形成非反应性的Pd(RNH2)2X2复合物，5以及胺对a-氧化和亲电子试剂的脆弱性。6然而，已经开发了许多方法用于具有各种保护基团的胺的C-H官能化。7-9还报道了一种有趣的游离仲胺(R2NH)的b-C-H官能化，尽管该反应需要庞大的a-四元中心(a-quaternarycenter)。10
技术实现思路
在多种实施方案中，本专利技术提供了一种使用有效量的式TDG的催化瞬态导向基团进行具有γ-氢原子的伯胺的Pd(II)催化的g-C(sp3)-H芳基化或杂芳基化的方法其中Y是N或CX4；并且X1、X2、X3和X4各自独立地为烷基、芳基、卤代烷基、烷基氨基或烷氧基；或者，其中X1和X2、X2和X3以及X3和X4中的任何一对当存在时与它们所键合的环一起形成稠合的5-、6-或7-元环烷基环；所述方法包括使式(I)的伯氨基化合物其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或烷基，或其中R2和R4与它们所键合的原子一起形成环烷基，和芳基碘(ArI)或杂芳基碘(HetArI)，它们能是未经取代的或能经一个或多个独立选择的芳基、烷基、卤素、硝基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基或羧醛基取代；在存在有效量的乙酸钯(II)，Pd(II)(OAc)2和存在有效量的瞬态导向基团TDG的反应环境中接触，以得到式(II)的产物其中AH表示芳基或杂芳基基团。此外，在多种实施方案中，本专利技术提供了一种方法，其中所述式(II)的化合物通过使所述式(II)的化合物与叔丁氧基羰基氢化物接触而进一步被叔丁氧基羰基(tBoc)基团进行N-保护，以得到式(III)的化合物例如，TDG可以是2-羟基烟碱醛(TDG4)。在多种实施方案中，式(I)的伯氨基化合物可与芳基碘接触，并且式(II)的化合物中的基团AH可为芳基。更具体地，反应环境可进一步包含三氟乙酸银。更具体地，式(III)的化合物中的基团AH可以是芳基。在多种实施方案中，式(I)的伯氨基化合物可以与杂芳基碘接触，并且式(II)的化合物中的基团AH可以是杂芳基。更具体地，反应环境可以进一步包括三氟乙酸银或吡啶酮或两者。更具体地，式(III)的化合物中的基团AH可以是杂芳基。在多种实施方案中，式(II)或式(III)的化合物可以是提供的任何示例，其中基团AH是芳基或是杂芳基。具体实施方式在本文中，我们报道了使用催化瞬态导向基团在空气中游离伯胺与作为偶联配偶体的芳基碘的有效Pd催化的C-H芳基化或杂芳基化反应。这一研发与我们之前针对酮底物的瞬态导向基团3相结合确定亚胺和弱配位羧酸盐或其替代物作为有效瞬态导向基团的特权结构基序。方案1将该已知的酮γ-sp3芳基化方法(1)与本文公开和要求保护的方法(2)进行比较。使用2-羟基烟碱醛作为催化瞬态导向基团，可以以良好的收率实现具有γ-氢原子的烷基氨基底物的γ-碳原子的芳基化。方案1受Jun使用可逆亚胺/吡啶导向基团进行Rh(I)催化的醛C-H活化的启发，2a我们先前研究了亚胺/手性噁唑啉11瞬态导向基团对酮和胺的不对称C-H活化的研发，但没有成功。最近，Dong的团队报告了一个有趣的示例，即通过用化学计量的8-甲酰基喹啉原位生成亚胺导向基团，使游离伯胺g-芳基化。然而，该方法主要限于含有α-取代基的胺，并且需要使用高活性的芳基碘鎓Ar2IBF4盐作为偶联配偶体。手套箱的使用也是必要的，可能是为了延长化学计量亚胺的寿命。根据我们之前对亚胺/噁唑啉和亚胺/吡啶瞬态导向基团的研究，我们认为这些强配位的瞬态导向基团对于提供导向基团催化具有两个基本缺点：利用Pd(II)的氨基/噁唑啉或吡啶的不希望有的强螯合作用阻止所需的亚胺键形成；利用Pd(II)的亚胺/噁唑啉或吡啶的双螯合即使产生，也不足以产生高效催化导向基团。由于亚胺部分和弱配位羧基的组合构成酮的有效瞬态导向基团(方程式1)，我们设想α-酮酸在与胺底物缩合时可形成类似的瞬时中间体(表1)。环己胺由于其丰富度和相对高的沸点而被选择作为模型底物。进行芳基化胺的Boc保护以便于分离和分析。我们最初的实验探索主要基于我们之前的反应条件。3加入10当量的H2O以促进C-H活化后的亚胺水解。我们被鼓励发现用乙醛酸(TDG1)检测到痕量的芳基化产物2a19。13当用更稳定的苯基乙醛酸(TDG2)代替乙醛酸时，获得略微提高的收率。令人满意的是，用酸性酚代替羧基，得到收率为62％的所需产物(TDG3)。由于2-羟基吡啶(吡啶酮)已被用作我们之前的间-C-H活化的配体设计中的羧基替代物，14因此我们测试了市售的2-羟基烟酸醛作为催化瞬态导向基团。令我们高兴的是，反应进行完全，得到收率为94％的2a19(TDG4)。向羟基吡啶导向基团引入吸电子CF3基团降低了收率(TDG5)。TDG6完全不起反应，这表明7元环螯合反应不具有反应性。其他二齿配位体系如亚胺/吡啶和亚胺/喹啉体系提供的收率可忽略不计，无论是否涉及5元或6元环双螯合(TDG7-8)，从而证实了弱配位阴离子羟基的重要性。表1.瞬态导向组的研发a,ba条件：1a(0.2mmol),4-CO2MePhI(0.4mmol),Pd(OAc)2(10mol％),TDG(20mol％),AgTFA(0.4mmol),HFIP/HOAc＝19/1(1.0mL),H2O(2.0mmol),120℃,12h。b通过使用CH2Br2作为内标对粗反应混合物进行1HNMR分析测定收率。还进行了一系列对照实验。在没有瞬态导向基团的情况下，反应没有进行。简单的2-羟基吡啶没有产生任何产物，这证实了亚胺生成的重要性。此外，TDG4中亚胺和羟基部分的二齿螯合模式也显示出在该反应中是至关重要的，因为改变它们的空间排列本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种使用有效量的式TDG的催化瞬态导向基团进行具有γ‑氢原子的伯胺的Pd(II)催化的g‑C(sp

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.24 US 62/411,9781.一种使用有效量的式TDG的催化瞬态导向基团进行具有γ-氢原子的伯胺的Pd(II)催化的g-C(sp3)-H芳基化或杂芳基化的方法其中Y是N或CX4；并且X1、X2、X3和X4各自独立地为烷基、芳基、卤代烷基、烷基氨基或烷氧基；或者，其中X1和X2、X2和X3以及X3和X4中的任何一对当存在时与它们所键合的环一起形成稠合的5-、6-或7-元环烷基环；所述方法包括使式(I)的伯氨基化合物其中R1、R2、R3和R4各自独立地为氢或烷基，或其中R2和R4与它们所键合的原子一起形成环烷基，和芳基碘(ArI)或杂芳基碘(HetArI)，它们能是未经取代的或能经一个或多个独立选择的芳基、烷基、卤素、硝基、卤代烷基、烷氧基、烷氧基羰基或羧醛基取代；在包括存在有效量的乙酸钯(II)，Pd(II)(OAc)2和存在有效量的瞬态导向基团TDG的反应环境中接触，以得到式(II)的产物其中AH表示芳基或杂芳基基团。2.根据权利要求1所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：于金泉，
申请(专利权)人：斯克利普斯研究院，
类型：发明
国别省市：美国,US