组合中的抗CD40抗体及其使用方法技术

本发明专利技术提供了利用与另一种免疫调节剂组合的激动性抗CD40抗体的方法和相关组合物，所述免疫调节剂例如免疫检查点抑制剂(例如，PD‑1抑制剂、PD‑L1抑制剂、CTLA‑4抑制剂或VISTA抑制剂)和/或先天免疫活化剂(例如，TLR‑4激动剂)。所述高亲和力抗CD40抗体组合可以用于治疗癌症和其它疾病的多种治疗方法中的任何一种。特别地，公开了所述抗CD40抗体APX005M与免疫检查点抑制剂或先天免疫活化剂的组合。

Anti-CD40 antibody in combination and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】组合中的抗CD40抗体及其使用方法相关申请的交叉引用本申请要求2016年11月2日提交的美国临时申请第62/416,554号的优先权，所述申请通过引用整体并入本文。关于序列表的声明与本申请相关的序列表以文本格式提供以代替纸质副本，并且特此通过引用并入说明书。含有序列表的文本文件的名称是APEX_018_01WO_ST25.txt。所述文本文件为7KB，于2017年11月2日创建，并经由EFS-Web以电子方式提交。
本专利技术一般涉及与其它免疫调节剂(例如，免疫检查点抑制剂和先天免疫活化剂)组合的激动性抗CD40抗体及其使用方法。此类组合可用于例如治疗各种肿瘤疾病的方法中。
技术介绍
T细胞的完全活化需要两种不同但却协同的信号。通过T细胞抗原受体递送的第一信号由APC上的抗原和MHC复合物提供，并且负责免疫应答的特异性。第二或共刺激信号是通过CD28与B7-1(CD80)/B7-2(CD86)和CD40与CD40L的相互作用的，这是产生满刻度T细胞应答所必需的。在不存在共刺激信号的情况下，T细胞在抗原刺激时可能经历无应答性(无反应性)或程序性细胞死亡(细胞凋亡)。CD40不仅由正常免疫细胞表达，而且由许多恶性细胞表达。特别地，CD40在B系非霍奇金淋巴瘤(NHL)细胞、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、毛细胞白血病(HCL)、霍奇金病(UckunFM、Gajl-PeczalskaK、MyersDE等人，《血液(Blood)》，1990；76:2449–2456；O'GradyJT、StewartS、LowreyJ等人，《美国病理学杂志(AmJPathol)》，1994；144:21–26)、多发性骨髓瘤(Pellat-DeceunynckC、BatailleR、RobillardN、HarousseauJL、RappMJ、Juge-MorineauN、WijdenesJ、AmiotM，《血液(Blood)》，1994；84(8):2597-603)、以及膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌和恶性黑素瘤(YoungLS、EliopoulosAG、GallagherNJ等人，《当代免疫学(ImmunolToday)》，1998；19:502–6；ZieboldJL、HixonJ、BoydA等人，《免疫实验治疗档案(Warsz)(ArchImmunolTherExp(Warsz))》，2000；48:225–33；GladueR、ColeS、DonovanC等人，《临床肿瘤学杂志(JClinOncol)》，2006；24(18S):103s)中过表达。已显示CD40信号转导的活化直接抑制肿瘤，拯救荷瘤宿主中抗原呈递细胞的功能，并触发或恢复针对肿瘤相关抗原的主动免疫应答。据报道，CD40激动剂克服荷瘤小鼠的T细胞耐受性，引发针对肿瘤相关抗原的有效细胞毒性T细胞应答，并增强抗肿瘤疫苗的效力(EliopoulosAG、DaviesC、KnoxPG等人，《分子细胞生物学(MolCellBiol)》，2000；20(15):5503–15；TongAW、PapayotiMH、NettoG等人，《临床癌症研究(ClinCancerRes)》，2001；7(3):691–703)。然而，本领域仍然需要治疗癌症的治疗组合物和相关方法，其活化树突细胞并增强免疫监视以提供改善的抗癌特性。
技术实现思路
本专利技术提供了利用与另一种免疫调节剂组合的激动性抗CD40抗体(例如，APX005或APX005M)的方法和相关组合物，所述免疫调节剂例如免疫检查点抑制剂(例如，PD-1抑制剂、PD-L1抑制剂、CTLA-4抑制剂或VISTA抑制剂)和/或先天免疫活化剂(例如，TLR-4激动剂)。本公开的一个方面提供了一种用于治疗患有癌症的患者的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体和抗VISTA抗体。在某些实施例中，抗CD40抗体是APX005M。在某些实施例中，癌症与异常CD40表达相关。在一个实施例中，癌症选自以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、胃肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、恶性黑素瘤和利妥昔单抗耐药性NHL和白血病。本公开的另一方面提供了一种用于在患有癌症的患者中抑制癌细胞的增殖的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体和抗VISTA抗体。在某些实施例中，抗CD40抗体是APX005M。在某些实施例中，癌症与异常CD40表达相关。在一个实施例中，癌症选自以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、胃肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、恶性黑素瘤和利妥昔单抗耐药性NHL和白血病。本公开的一个方面提供了一种用于在患有癌症的患者中抑制肿瘤的生长的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体和抗VISTA。在某些实施例中，抗CD40抗体是APX005M。在某些实施例中，癌症与异常CD40表达相关。在一个实施例中，癌症选自以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、胃肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、恶性黑素瘤和利妥昔单抗耐药性NHL和白血病。本公开的另一方面提供了一种用于在患有癌症的患者中诱导癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体和抗VISTA抗体。在某些实施例中，抗CD40抗体是APX005M。在某些实施例中，癌症与异常CD40表达相关。在一个实施例中，癌症选自以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、胰腺癌、结肠癌、胃肠癌、前列腺癌、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、恶性黑素瘤和利妥昔单抗耐药性NHL和白血病。本公开的一个方面提供了一种用于在患有癌症的患者中诱导针对癌细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。在一个实施例中，免疫检查点抑制剂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.02 US 62/416,5541.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。2.一种用于在患有癌症的患者中抑制癌细胞的增殖的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。3.一种用于在患有癌症的患者中抑制肿瘤的生长的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。4.一种用于在患有癌症的患者中诱导癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。5.一种用于在患有癌症的患者中诱导针对癌细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。6.一种用于在患者中活化树突细胞的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。7.一种用于在患者中活化抗原呈递细胞(APC)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。8.一种用于活化抗原呈递细胞的方法，其包括使树突细胞与抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂接触。9.一种用于在患有癌症的患者中诱导T细胞增殖的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。10.一种用于在患有癌症的患者中增加T细胞的干扰素-γ(IFN-γ)产生的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和免疫检查点抑制剂。11.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂选自抗PD-1抗体、抗PD-L1抗体、抗CTLA-4抗体和抗VISTA抗体。12.根据权利要求1到10中任一项所述的方法，其中所述抗CD40抗体是APX005M。13.根据权利要求1到5、9和10中任一项所述的方法，其中所述癌症选自以下组成的组：非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴细胞性白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、多发性骨髓瘤、膀胱癌、肾癌、卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、恶性黑素瘤和利妥昔单抗耐药性NHL和白血病。14.根据权利要求7或权利要求8所述的方法，其中所述抗原呈递细胞是B细胞、树突细胞或巨噬细胞。15.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述T细胞是CD8+T细胞。16.根据权利要求9或权利要求10所述的方法，其中所述T细胞是CD4+T细胞。17.一种用于治疗患有癌症的患者的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和TLR-4激动剂。18.一种用于在患有癌症的患者中抑制癌细胞的增殖的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和TLR-4激动剂。19.一种用于在患有癌症的患者中抑制肿瘤的生长的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和TLR-4激动剂。20.一种用于在患有癌症的患者中诱导癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗体和TLR-4激动剂。21.一种用于在患有癌症的患者中诱导针对癌细胞的抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)的方法，其包括向所述患者施用组合物，所述组合物包括生理学上可接受的载剂和治疗有效量的抗CD40抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：P·比约克，E·L·菲尔伯特，X·杨，
申请(专利权)人：埃派斯进有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US