本发明专利技术涉及利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，可有效解决现有方法物料耗费大、成本高，催化剂无法回收和对环境有污染的问题。室温下，将2，6‑二氯‑3‑氟苯乙酮溶于到重量体积10～20倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM‑41分子筛固载[(S)‑Ru（II）‑BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)‑1‑（2，6‑二氯‑3‑氟苯基）乙醇；本发明专利技术原材料成本低，制备方法简单，收率高，光学纯度高，节约材料，催化剂易回收重复利用，有效避免了通常不对称催化氢化反应中催化剂损耗大，无法回收等问题，实现了绿色、节能环保，有巨大的经济和社会效益。
A Method for Preparing Clozotinib Intermediate by Supported Chiral Catalyst
【技术实现步骤摘要】
一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法
本专利技术涉及医药化工，特别是一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法。
技术介绍
肺癌是一种发病率和致死率非常高的恶性肿瘤，严重威胁了人类健康。在肺癌患者中，约85%为非小细胞肺癌。克唑替尼（Crizotinib）是2011年上市的EML4-ALK融合基因抑制剂，它能够通过选择性竞争三磷酸腺苷（ATP），阻断激酶蛋白来发挥作用，使细胞停留在G1-S期，从而抑制肿瘤细胞的增殖和诱导细胞凋亡，是治疗非小细胞肺癌的首选药物。（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇是制备克唑替尼的关键中间体，也是制约克唑替尼大规模制备的瓶颈。（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇现有的制备方法主要有生物酶法，手性拆分和不对称合成法。生物酶法主要是首先将2，6-二氯-3-氟苯乙酮还原成消旋的1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇后酯化，然后利用立体专一性的水解酶将S型底物水解实现动力学拆分；也有报道筛选出合适的还原酶可直接将2，6-二氯-3-氟苯乙酮还原成S型产物。生物法由于条件苛刻，难以重复，成本过高等问题，尚无工业化生产的可能。手性拆分法是将2，6-二氯-3-氟苯乙酮还原成消旋的1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇后，选择合适的拆分剂进行拆分得到产物。由于拆分法中至少有一半底物不能利用，因而收率无法达到50%，同时拆分剂价格也较高，因此生产成本较高。手性合成法是较理想的途径，目前主要有两种方法，一种是在手性氨基醇配体存在下，以硼烷为还原剂将2，6-二氯-3-氟苯乙酮还原为（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇。该方法虽然操作简便，具有较好的实用性，但由于硼烷较难获得，原位制备需要苛刻的无水无氧反应条件，而且成本较高，配体难以回收且价格较高，因此该方法生产成本仍然较高。另一种是不对称催化氢化方法。采用氢气作还原剂，在贵金属铱络合物催化下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮不对称还原为（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇，该方法中，氢气非常廉价，价格不足硼烷十分之一，而且反应条件温和，后处理简单，但铱络合物催化剂价格昂贵，其制备非常困难，特别是催化剂为均相催化剂，反应后溶解于反应液中，难以回收，因此该方法也无法应用于大规模生产。MCM-41分子筛是一种性能优异，高比表面积，孔径均一，具有蜂窝状孔道结构、有较好热稳定性的介孔材料，其孔径大小合适有利于择形催化，能够为反应提供丰富的反应场所和进出通道，由于MCM-41分子筛仅含有低酸度的硅烷醇，能够与配体结合，且本身催化活性并不显著，因此特别适合作为催化反应的载体，在精细化工、光催化、吸附等方面有极大的应用价值。但如何利用固载手性催化剂制备克唑替尼关键中间体（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇至今未见有公开报导。
技术实现思路
针对上述情况，为克服现有技术之缺陷，本专利技术之目的就是提供一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，可有效解决现有方法物料耗费大、成本高，催化剂无法回收和对环境有污染的问题。本专利技术解决的技术方案是，一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，所述的中间体为（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇，其制备方法是：室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮（B）溶于到重量体积10～20倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇（A）；所述的溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或两种以上的混合物；所述催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]与原料2，6-二氯-3-氟苯乙酮重量比为1︰10～20，固载催化剂中[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]的质量含量为20～50%；由上述可以看出，本专利技术利用2，6-二氯-3-氟苯乙酮（B）为原料，以MCM-41分子筛固载的[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]（C）为手性催化剂，通过不对称催化氢化反应，得克唑替尼关键中间体（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇（A），原材料成本低，制备方法简单，收率高，光学纯度高，节约材料，催化剂易回收重复利用，有效避免了通常不对称催化氢化反应中催化剂损耗大，无法回收等问题，实现了绿色、节能环保，有巨大的经济和社会效益。附图说明图1为本专利技术的分子反应式流程图。具体实施方式以下结合附图和本申请的实际情况对本专利技术的具体实施方式作详细说明。本专利技术在具体实施中，可由以下实施例给出。实施例1由图1所示，本专利技术一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法是，室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮（B）溶于到重量体积13-16倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇（A）；所述的溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或两种以上的混合物；所述催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]与原料2，6-二氯-3-氟苯乙酮重量比为1:13～16，固载催化剂中[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]的质量含量为30～40%。实施例2本专利技术一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法是，室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮（B）溶于到重量体积15倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇（A）；所述的溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或两种以上的混合物；所述催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]与原料2，6-二氯-3-氟苯乙酮重量比为1︰15，固载催化剂中[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]的质量含量为35%。实施例3本专利技术一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法是，室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮（B）溶于到重量体积14-15倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇（A）；所述的溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇两种以上等体积的混合物；所述催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]与原料2，6-二氯-3-氟苯乙酮重量比为1︰14-15，固载催化剂中[(S)-R本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，其特征在于，所述的中间体为（S）‑1‑（2，6‑二氯‑3‑氟苯基）乙醇，其制备方法是：室温下，将2，6‑二氯‑3‑氟苯乙酮溶于到重量体积10～20倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM‑41分子筛固载[(S)‑Ru（II）‑BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)‑1‑（2，6‑二氯‑3‑氟苯基）乙醇；所述的溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或两种以上的混合物；所述催化剂MCM‑41分子筛固载[(S)‑Ru（II）‑BINAP(OAc)2]与原料2，6‑二氯‑3‑氟苯乙酮重量比为1︰10～20，固载催化剂中[(S)‑Ru（II）‑BINAP(OAc)2]的质量含量为20～50%。
【技术特征摘要】
1.一种利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，其特征在于，所述的中间体为（S）-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇，其制备方法是：室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮溶于到重量体积10～20倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇；所述的溶剂为：四氢呋喃、二氧六环、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或两种以上的混合物；所述催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]与原料2，6-二氯-3-氟苯乙酮重量比为1︰10～20，固载催化剂中[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]的质量含量为20～50%。2.根据权利要求1所述的利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，其特征在于，室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮溶于到重量体积13-16倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇；所述催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]与原料2，6-二氯-3-氟苯乙酮重量比为1:13～16，固载催化剂中[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]的质量含量为30～40%。3.根据权利要求1所述的利用固载手性催化剂制备克唑替尼中间体的方法，其特征在于，室温下，将2，6-二氯-3-氟苯乙酮溶于到重量体积15倍溶剂中，重量体积是指固体以g计，液体以mL计，加入催化剂MCM-41分子筛固载[(S)-Ru（II）-BINAP(OAc)2]，置换氮气后通入氢气，常压室温搅拌8小时，然后过滤掉催化剂，减压浓缩得(S)-1-（2，6-二氯-3-氟苯基）乙醇；所述催化剂MCM-41分子筛固...
【专利技术属性】
技术研发人员：钟铮，杨静，张京玉，杨怀霞，
申请(专利权)人：河南中医药大学，
类型：发明
国别省市：河南,41
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