一种取代的苯基化合物及其应用制造技术

本发明专利技术公开了一种取代的苯基化合物及其应用。本发明专利技术提供了一种如式I所示的取代的苯基化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药。本发明专利技术提供的化合物I呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。

A Substituted Phenyl Compound and Its Application

【技术实现步骤摘要】
一种取代的苯基化合物及其应用
本专利技术属于生物医药领域，涉及一种取代的苯基化合物及其应用。
技术介绍
PD-1/PD-L1信号通路是当下癌症治疗和研究领域最热门的话题之一。近两年获批上市的免疫疗法新药，如默沙东的Keytruda和百时美施贵宝的Opdivo都瞄准了这一信号通路，使用单抗结合PD-1受体来阻止信号传递，从而激活机体自身的免疫系统对肿瘤展开攻击。这两种新药已经获批用于治疗黑色素瘤等癌症，同时在针对其他一些癌症的临床试验中也表现出了巨大的潜力。目前美国FDA已批准3个大分子的PD-L1抑制剂上市，分别是Atezolizumab(Tecentriq，治疗膀胱癌和非小细胞肺癌，是FDA批准的第一个PD-L1抑制剂)、Avelumab(治疗默克细胞癌，是FDA批准的第二个PD-L1抑制剂)、Durvalumab(治疗尿路上皮癌，是FDA批准的第三个PD-L1抑制剂)。不过，单抗类药物长达15-20天的半衰期都有可能引起与免疫反应相关的副作用。而且目前PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射，且对固体瘤的治疗活性不佳。因而，开发出更安全、高效的新型PD-1/PD-L1抑制剂药物具有巨大的社会价值和经济效益，也是目前各大医药企业的研究热点。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是现有的PD-1/PD-L1单抗药物需静脉注射、且对固体瘤的治疗活性不佳、生物利用度低等缺陷，因而，本专利技术提供了一种取代的苯基化合物及其应用。该化合物为小分子PD-1/PD-L1抑制剂，其呈现活性高、生物利用度高、药物稳定、可口服给药等优点。本专利技术提供了一种如式I所示的取代的苯基化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药；其中，所述R1为氢、-(CH2)nR4或-(CH2)nAr；所述n独立地为1、2、3或4；所述R4为-CH3、-CF3、CN、-OH、-CO2H、C1-C3烷氧基羰基、-C(＝O)NH2、C1-C3烷氧基、或吡咯烷酮基；所述Ar为苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述的苯并二噁烷基、所述的吲唑基、所述的异喹啉基、所述的异噁唑基、所述的萘基、所述的噁二唑基、所述的苯基、所述的吡啶基、所述的嘧啶基和所述的喹啉基各环任选地、独立地被选自以下的一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基取代，当存在多个取代时，所述的取代基相同或不同：C1-C4烷氧基(例如甲氧基)、C1-C4烷氧基羰基(例如甲氧基羰基)、C1-C4烷氧基羰基胺基(例如甲氧基羰基胺基)、C1-C4烷基(例如甲基)、(C1-C4烷基)羰基(例如甲基羰基)、(C1-C4烷基)磺酰基(例如甲基磺酰基)、甲酰氨基氨基羰基氨基羰基(C1-C3烷基)(例如氨基羰基甲基)、-(CH2)r(C＝O)OC1-C4烷基(例如-(CH2)(C＝O)OCH3)、-(CH2)rOH(例如-(CH2)OH)、羧基、氰基、甲酰基(醛基)、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯基、和四氢吡喃基；所述r独立地为0、1、2、3或4；所述的任一取代基可独立地位于上述各环与亚甲基连接的邻位、间位或对位；所述R2为所述R1a为所述m为1、2或3；所述Y独立地为-CN、C1-C3烷基(例如甲基)、或-Cl；所述Rx为-OH、或所述Rq为氢、C1-C3烷基、或苄基；所述R3为(例如)、(例如)、其中，Rz为C1-C3烷基(例如甲基)、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、C1-C3烷基亚磺酰基C1-C3烷基、甲酰胺基C1-C3烷基、氨基C1-C4烷基(例如4-氨基丁基)、羧基C1-C3烷基、氰基C1-C3烷基、氨甲酰基C1-C3烷基(例如氨甲酰基甲基)、二甲氨基甲酰基C1-C3烷基、二甲基氨基C1-C4烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基(例如羟甲基、2-羟基乙基、1-羟基乙基、1-羟基-1-甲基乙基)、C1-C3烷基硫基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基(例如)、四唑基C1-C3烷基、“甲基或苄基取代或未取代的”咪唑基C1-C3烷基、“氰基、甲基或羟基取代或未取代的”苯基C1-C3烷基、或者、噻唑基C1-C3烷基；所述的R6独立地为氢、苄基或甲基；所述的R6’各自独立地为氢或甲基；所述的R7为氢、C1-C3烷基(例如甲基)或苄基；所述的t为1或2；所述的X为CH或N；所述的p为0或1；所述的Ra为羟基；所述的Rb独立地为氢、苄基或甲基；或者，R3和Rq与它们所连接的氮原子一起形成环，所述环为：(例如)、或所述的R8为羟基或-NHSO2R11；R11为三氟甲基、环丙基、C1-C3烷基、二甲基氨基或被甲基取代的咪唑基；所述的R9为氢或-CO2H；所述的Q为CH2、S、O或NCH3；所述的R10独立地为卤素或羟基；所述的s为0或1；所述的w为1、2或3；所述的R5、R5’和R5”独立地为H、C2-C4烯基、C1-C3烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基，又例如甲基)、氰基、甲氧基、卤素(例如氟、氯、溴或碘，又例如氟或氯)或三氟甲基。上述的“C1-C3烷基”各自独立地为甲基、乙基、正丙基或异丙基。上述的“C1-C4烷基”各自独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基。上述的“C1-C3烷氧基”各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基或异丙氧基。上述的“C1-C4烷氧基”各自独立地为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。上述的“卤”各自独立地为氟、氯、溴或碘(例如氟或氯)。在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：所述R1为-(CH2)nAr。在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：当R1为-(CH2)nAr时，所述的n为1或2。在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar为苯基、吡啶基，各环任选地、独立地被选自以下的1或2个取代基取代：C1-C4烷氧基、(C1-C4烷基)磺酰基、羧基、或氰基。在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：当R1为-(CH2)nAr时，所述的-(CH2)nAr为在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：所述R2为在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：所述的R2中，所述Y为-CH3。在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：所述R2为在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：所述Rq为氢。在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，未提及的基团的定义如上任一方案所述：所述的R3为在某一方案中，所述的化合物I中某些基团的定义可如下所述，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种如式I所示的取代的苯基化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药：

【技术特征摘要】
2018.01.29 CN 20181008436741.一种如式I所示的取代的苯基化合物、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药：其中，所述R1为氢、-(CH2)nR4或-(CH2)nAr；所述n独立地为1、2、3或4；所述R4为-CH3、-CF3、CN、-OH、-CO2H、C1-C3烷氧基羰基、-C(＝O)NH2、C1-C3烷氧基、或吡咯烷酮基；所述Ar为苯并二噁烷基、吲唑基、异喹啉基、异噁唑基、萘基、噁二唑基、苯基、吡啶基、嘧啶基或喹啉基；其中，所述的苯并二噁烷基、所述的吲唑基、所述的异喹啉基、所述的异噁唑基、所述的萘基、所述的噁二唑基、所述的苯基、所述的吡啶基、所述的嘧啶基和所述的喹啉基各环任选地、独立地被选自以下的一个或多个取代基取代：C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C1-C4烷氧基羰基氨基、C1-C4烷基、(C1-C4烷基)羰基、(C1-C4烷基)磺酰基、甲酰氨基、氨基羰基、氨基羰基(C1-C3烷基)、-(CH2)r(C＝O)OC1-C4烷基、-(CH2)rOH、羧基、氰基、醛基、卤素、卤代C1-C4烷基、卤代C1-C4烷氧基、硝基、任选被一个氰基取代的苯基、任选被一个卤素取代的苯氧基、苯基羰基、吡咯基、或四氢吡喃基；所述r独立地为0、1、2、3或4；所述R2为所述R1a为所述m为1、2或3；所述Y各自独立地为-CN、C1-C3烷基、或-Cl；所述Rx为-OH、或所述Rq为氢、C1-C3烷基、或苄基；所述R3为其中Rz为C1-C3烷基、C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基、C1-C3烷基亚磺酰基C1-C3烷基、甲酰胺基C1-C3烷基、氨基C1-C4烷基、羧基C1-C3烷基、氰基C1-C3烷基、氨甲酰基C1-C3烷基、二甲氨基甲酰基C1-C3烷基、二甲基氨基C1-C4烷基、卤代C1-C3烷基、羟基C1-C3烷基、C1-C3烷基硫基C1-C3烷基、吡啶基C1-C3烷基、四唑基C1-C3烷基、“甲基或苄基取代或未取代的”咪唑基C1-C3烷基、“氰基、甲基或羟基取代或未取代的”苯基C1-C3烷基、或噻唑基C1-C3烷基；所述的R6各自独立地为氢、苄基或甲基；所述的R6’各自独立地为氢或甲基；所述的R7为氢、C1-C3烷基或苄基；所述的t为1或2；所述的X为CH或N；所述的p为0或1；所述的Ra为羟基；所述的Rb独立地为氢、苄基或甲基；或R3和Rq与它们所连接的氮原子一起形成环，所述环为：所述的R8为羟基或-NHSO2R11；所述的R11为三氟甲基、环丙基、C1-C3烷基、二甲基氨基或被甲基取代的咪唑基；所述的R9为氢或-CO2H；所述的Q为CH2、S、O或NCH3；所述的R10独立地为卤素或羟基；所述的s为0或1；所述的w为1、2或3；所述的R5、R5’和R5”各自独立地为H、C2-C4烯基、C1-C3烷基、氰基、甲氧基、卤素或三氟甲基。2.如权利要求1所述的取代的苯基化合物I、其药学上可接受的盐、其水合物、其溶剂化物、其代谢产物、其立体异构体、其互变异构体或其前药，其特征在于，当R1为-(CH2)nR4时，所述的n为1或2；和/或，当R1为-(CH2)nR4时，所述R4中，所述的C1-C3烷氧基羰基为甲氧基羰基；和/或，当R1为-(CH2)nR4时，所述R4中，所述的C1-C3烷氧基为甲氧基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，当存在多个取代时，所述的取代基相同或不同；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，当存在多个取代时，所述的取代为被2或3个取代基取代；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的C1-C4烷氧基为甲氧基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的C1-C4烷氧基羰基为甲氧基羰基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的C1-C4烷氧基羰基胺基为甲氧基羰基胺基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的C1-C4烷基为甲基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的(C1-C4烷基)羰基为甲基羰基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的(C1-C4烷基)磺酰基为甲磺酰基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的氨基羰基(C1-C3烷基)为氨基羰基甲基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的-(CH2)r(C＝O)OC1-C4烷基为-(CH2)(C＝O)OCH3；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的-(CH2)qOH为-(CH2)OH；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的卤素为氟或氯；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的卤代C1-C4烷基为氟或氯取代的甲基或乙基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的卤代C1-C4烷氧基为氟或氯取代的甲氧基或乙氧基；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的Ar中，所述的n为1、或2；和/或，当R1为-(CH2)nAr时，所述的n为1或2；和/或，所述的Rq为氢；和/或，所述的R2中，所述的Y为-CH3；和/或，所述的R2为和/或，当R3为时，所述的Rz中，所述的C1-C3烷基为甲基；和/或，当R3为时，所述的Rz中，所述的C1-C3烷基磺酰基C1-C3烷基为甲磺酰基甲基；和/或，当R3为时，所述的Rz中，所述的C1-C3烷基亚磺酰基C1-C3烷基为甲基亚磺酰基甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：许勇，林当，黄璐，胡海，
申请(专利权)人：广州丹康医药生物有限公司，
类型：发明
国别省市：广东,44