化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法技术

本发明专利技术涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍生物化合物，其令人惊讶地对褪黑激素MT1和MT2受体具有高亲和力并且对CYP450复合酶特别是CYP1A2具有低亲和力。除了制备组合物的方法之外，本发明专利技术还涉及这些化合物的新颖的和有创造性的合成途径，包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物在治疗受这些受体相关的精神障碍和/或睡眠障碍(特别是抑郁症、焦虑症、昼夜周期障碍)影响的个体中的用途。

Compounds, methods for obtaining compounds, pharmaceutical compositions, uses of compounds and methods for treating mental disorders and/or sleep disorders

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】化合物，获得化合物的方法，药物组合物，化合物的用途和治疗精神障碍和/或睡眠障碍的方法专利
本专利技术涉及新颖的和有创造性的药理活性苯并咪唑衍生物化合物，其对褪黑激素能受体，具体是MT1和MT2具有亲和力，显示出高生物利用度和降低的药物-药物相互作用潜力。还描述了这些化合物的新颖的和有创造性的合成途径，以及包含这些化合物的药物组合物及其在治疗患有与这些受体相关的精神障碍和/或睡眠障碍(例如抑郁症、焦虑症、失眠症和昼夜周期障碍)的个体中的用途。本专利技术属于药学、医学和化学领域。专利技术背景根据世界卫生组织(WHO)的估计，全世界有超过3.5亿人患有抑郁症。根据这一估计，抑郁症在世界的每个地区都很常见，并且与社会、心理和生物因素有关，并且可能与诸如焦虑症和睡眠障碍的其他障碍有关。开始治疗这些障碍的时间越早，收效就越高。从生物学角度来看，现在正在使用几种治疗，并且它们中的每一种都具有优点和缺点，如下所述。精神障碍和睡眠障碍的一种治疗是模拟褪黑激素的生理作用。褪黑激素是广泛存在于多种生物体中的天然激素，所述生物体例如细菌、单细胞藻类、真菌、植物、脊椎动物和哺乳动物，包括人类。在哺乳动物中，褪黑激素主要由松果腺产生，并在昼夜节律后释放到血流中，在夜间达到高血浆浓度(Zlotos,D.P.,Jockers,R.,Cecon,E.,Rivara,S.,&Witt-Enderby,P.A.(2014).MT1andMT2melatoninreceptors:ligands,models,oligomers,andtherapeuticpotential.JournalofMedicinalChemistry,57(8),3161–3185.)。褪黑激素的生理作用是由G蛋白偶联的褪黑激素能受体的激活介导的，所述褪黑激素受体被称为MT1和MT2。两种受体都存在于哺乳动物中，包括人类。褪黑激素具有多种活性，包括时相(chronobiotic)、催眠、抗氧化、抑制肿瘤、免疫调节活性，它还与生殖周期管理有关，控制青春期的开始。它在调节人类心情和行为方面的贡献引起了显著的临床关注。褪黑激素产生或其受体表达的缺乏，以及褪黑激素分泌的节律和范围的变化，已经在乳腺癌、神经退行性疾病以及帕金森病和阿尔茨海默病（除了一些儿童神经障碍之外），诸如慢性失眠症和睡眠障碍(与昼夜周期有关)的病况中显示出重要性。然而，尽管可广泛获得，但商业褪黑激素因其高首过代谢、非常短的半衰期和高药代动力学个体间差异而具有不利的药代动力学特征。最近，由于分子阿戈美拉汀(一种靶向MT1和MT2受体的褪黑激素能激动剂)的发展，褪黑激素在神经精神障碍如重度抑郁症中的影响引起了特别的关注(V.Srinivasan,AmnonBrzezinski,SukruOterandSamuelD.Shillcutt,inMelatoninandMelatonergicDrugsinClinicalPractice–2014thEd.–pg.v)。阿戈美拉汀和雷美替胺是商业上可获得的褪黑激素能类化合物的两个实例；尽管认为是有效的，但是呈现口服药物的非最佳药代动力学，如下所解释的。描述于Andrieux等人的文件EP0447285中的阿戈美拉汀描述了以下通式的化合物：其可用于治疗中枢神经系统疾病。类似地，Ohkawa等人的美国专利6,034,239将雷美替胺描述为以下通式的化合物的一部分：其中R1是任选取代的烃基、任选取代的氨基或任选取代的杂环基；R2代表氢或任选取代的烃基；R3表示氢原子、任选取代的烃基或任选取代的杂环基；X表示CHR4、NR4、O或S，其中R4表示氢原子或任选取代的烃基；Y是C、CH或N，条件是当X是CH2时，Y是C或CH；虚线表示单键或双键；A表示任选取代的5-至7-元含氧杂环；环B表示任选取代的苯环，m表示1至4的整数。阿戈美拉汀和雷美替胺具有适当的口服吸收。然而，这两种化合物均经历广泛的肝脏(或首过)代谢，导致绝对生物利用度低，阿戈美拉汀估计为1％，雷美替胺估计为1.8％(分别地：Valdoxan–产品信息–澳大利亚，和Pandi-Perumal等人,Pharmacotherapyofinsomniawithramelteon:safety,efficacyandclinicalapplications,JournalofCentralNervousSystemDisease2011,3,51-65)。由于广泛代谢导致的低生物利用度导致两种药物在个体中的高度可变的药代动力学特征。雷美替胺的主要代谢物(其特征在于R1基团中的仲碳的羟基化)也是有活性的，因此，药物的作用取决于其代谢，这由于群体异质性而损害药物功效。生物利用度是口服药物中最重要的特性之一。高口服生物利用度允许减少剂量而足以实现适当的药理作用，降低副作用和毒性的风险。低生物利用度可能导致低功效和高个体间差异，这可能引发对药物的不可预测的反应。因此，如果我们只考虑用于精神障碍和/或睡眠障碍的新药的未满足需求以及已经描述的商业上可获得的褪黑激素能激动剂的生物利用度问题，则可以观察到开发克服这些缺点的新药的需要。此外，一些褪黑激素能激动剂，例如阿戈美拉汀，特别在药物相互作用和肝毒性方面显示出额外的缺点，如下所解释的。阿戈美拉汀倾向于与天然参与异生化合物代谢的蛋白质如肝细胞色素酶(CYP450)相互作用。大约90％的阿戈美拉汀在肝脏中被P450细胞色素1A2(CYP1A2)酶代谢，10％被细胞色素CYP2C9和CYP2C19代谢，具有高的首过代谢，如前所述。阿戈美拉汀的一种可能代谢物是3,4-环氧化物，其具有高反应性并且可以共价修饰重要蛋白质，可能是造成肝脏毒性的原因。由于阿戈美拉汀是CYP1A2底物，不建议同时给予阿戈美拉汀和与该同种型相互作用的其他药物(如氟伏沙明和环丙沙星)，如阿戈美拉汀的参考药物Valdoxan的包装说明书中所述。由于这些药物是CYP1A2的有效抑制剂，因此与阿戈美拉汀同时给药可抑制其代谢，并可能导致血浆浓度升高。根据欧洲医药机构(EMA)最近发表的一份声明，其他作为CYP1A2中度抑制剂的药物如普萘洛尔，和CYP1A2诱导剂如利福平，也不应与阿戈美拉汀同时给药，因为它们会改变其代谢，这可能导致肝脏毒性(特别是在诱导剂的情况下)。此外，阿戈美拉汀代谢依赖于CYP2C9和CYP2C19(群体中的两种高度多态性蛋白质)的事实使得该药物的代谢在患者中高度可变，这导致额外的风险。因此，显然需要开发克服阿戈美拉汀生物利用度问题并且还能够减少与肝脏代谢相关的潜在不利影响的新药。因此，对开发靶向褪黑激素能系统并且更适合患者的合成分子存在极大兴趣。特别是，这类不与CYP酶(特别是CYP1A2)相互作用的药物将为患者提供治疗和安全性优势(Mor,M.等人，RecentadvancesinthedevelopmentofmelatoninMT(1)andMT(2)receptoragonists.ExpertOpiniononTherapeuticPatents2010,20(8),1059–1077)。在现有技术中，描述了来自不同结构类别的几种褪黑激素受体配体，这里仅作为现有技术的参考提及，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.化合物，特征在于具有通式(I)：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.24 BR BR10201602481401.化合物，特征在于具有通式(I)：其中X为氧或硫原子；A表示C2-4的直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；R1表示C1-6烷基或C2-6烯基或C2-6炔基或C1-6卤代烷基或C3-6环烷基或C1-2-烷基-C3-6环烷基；R2表示氢或C1-3烷基；R3表示氢或卤素原子；R4表示C1-6烷基；n是0或1。2.化合物，特征在于具有通式(II)：其中X为氧或硫原子；A表示C2-4直链烷基，该烷基的一个或多个氢可被选自甲基、乙基、丙基或异丙基的烷基替换；R1表示C1-6烷基或C2-6烯基或C2-6炔基或C1-6卤代烷基或C3-6环烷基或C1-2-烷基-C3-6环烷基；R2表示氢或C1-3烷基；n是0或1；p是1或2。3.根据权利要求1的化合物，特征在于所述通式(I)化合物选自：N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丁烷甲酰胺；N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环戊烷甲酰胺；N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环己烷甲酰胺；N-(3-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；N-(3-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丙酰胺；N-(2-(2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)丁酰胺；N-(1-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙-2-基)乙酰胺；2-溴-N-(2-(2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(2-(6-甲氧基-2-(甲基硫基)-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(2-(5-溴-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(3-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；N-(3-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)丙基)乙酰胺；N-(2-(5-氯-2,6-二甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；N-(2-(5-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)环丙烷甲酰胺；N-(2-(7-氯-2-乙氧基-6-甲氧基-1H-苯并咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。4.根据权利要求2的化合物，特征在于所述通式(II)化合物选自：--N-(2-(2-乙氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺；--N-(2-(2-甲氧基-7,8-二氢-1H-苯并呋喃[4,5-d]咪唑-1-基)乙基)乙酰胺。5.获得通式(I)化合物的方法，特征在于所述方法包括以下步骤：(a)使式(III)化合物与式(IV)的羧酸酐或与式(V)的羧酸卤化物反应其中R1、R2和R4如对于式(I)化合物所述，且X1是选自氯和溴的卤素，以提供式(VI)化合物(b)使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物(c)使步骤(b)中获得的化合物(VII)与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应，以获得式(Ia)化合物：其中R3对应于氢原子且“n”对应于0或1；(d)使步骤(c)中获得的式(Ia)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ia)化合物，其中R3为选自溴、氯和碘的卤素。6.获得通式(I)化合物的方法，特征在于包括以下步骤：(a)使式(III)化合物与式(IV)的羧酸酐或与式(V)的羧酸卤化物反应其中R1、R2和R4如对于式(I)化合物所述，且X1表示选自氯和溴的卤素，以获得式(VI)化合物(b)使步骤(a)中获得的化合物(VI)与还原剂反应以获得式(VII)化合物(e)使步骤(b)中获得的化合物(VII)与硫脲反应，以获得化合物(VIII)其中R3表示氢原子；(f)使步骤(e)中获得的化合物(VIII)与烷基化试剂反应以获得式(Ib)化合物其中R3表示氢原子且“n”表示0或1；(g)使步骤(f)中获得的式(Ib)化合物与选自N-溴代琥珀酰亚胺、N-氯代琥珀酰亚胺和N-碘代琥珀酰亚胺的卤化剂反应，以获得式(Ib)化合物，其中R3表示选自溴、氯和碘的卤素。7.获得通式(II)化合物的方法，特征在于包括以下步骤：(a)使式(IX)化合物与选自原碳酸四甲酯和原碳酸四乙酯的原碳酸四烷基酯反应以获得式(X)化合物其中R2、“n”和“p”如对于通式(I)化合物所述；(b)使步骤(a)中获得的式(X)化合物与脱保护试剂反应以获得式(XI)化合物(c)使(b)中获得的式(XI)化合物与式(IV)的羧酸酐或与式(V)的羧酸卤...

【专利技术属性】
技术研发人员：C鲁施维内克基玛拉斯，H费利普扎内蒂德阿泽维多，A马斯加瑞罗，R瓦坦纳贝达科斯塔，V弗雷热托瑞斯卢索，E曼诺西奥德素扎卢索，
申请(专利权)人：艾奇实验室制药有限公司，
类型：发明
国别省市：巴西,BR