用于治疗特应性皮炎的方法和组合物技术

本发明专利技术提供了利用环己烯酮化合物治疗特应性皮炎的方法和组合物。

Methods and compositions for the treatment of atopic dermatitis

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗特应性皮炎的方法和组合物
技术介绍
特应性皮炎(AD)，也被称为特应性湿疹，是一种类型的皮肤炎症(皮炎)。它会导致瘙痒、发红、肿胀和皮肤开裂。AD患者常常具有除了可能的尿布区外遍布全身的干燥且甲错的皮肤，并且在臂或腿弯曲处、面部和颈部形成强烈瘙痒、发红、斑状、凸起的病变。这种状况通常始于儿童期，其严重程度随着年龄而变化。在一岁以下的儿童中，身体的很多部分可能会受到影响。随着年龄增长，膝盖背侧和肘前部是最常见的患病区域。在成人中，手和足是最常受到影响的区域。其病因未知，但据认为涉及遗传学、免疫系统功能障碍、环境暴露以及皮肤通透性困难。诊断通常基于体征和症状。诊断前必须排除的其他疾病包括接触性皮炎、银屑病和脂溢性皮炎。目前还没有已知的治愈AD的方法，尽管治疗方法可以降低红肿的严重程度和频率。治疗包括避开使状况恶化的因素，之后每天使用保湿霜进行沐浴，当发生红肿时涂抹类固醇乳膏，以及使用有助于处理瘙痒的药物。
技术实现思路
在一个方面，本文提供了治疗或减轻受试者中特应性皮炎的症状的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的具有以下结构的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药：其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、任选取代的甲基或(CH2)m-CH3；R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基；R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。援引并入本说明书中所提到的所有出版物、专利和专利申请均通过引用并入本文，其程度等同于特别地且单独地指出每个单独的出版物、专利或专利申请通过引用而并入。附图说明本专利技术的新颖特征在所附权利要求书中具体阐述。通过参考以下对利用了本专利技术原理的说明性实施方案进行阐述的详细描述以及附图，将获得对本专利技术的特征和优点的更好的理解，在附图中：图1示出了在动物研究过程中饲喂各剂量化合物1的各组小鼠的体重记录。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图2A-E示出了代表性小鼠背部上的说明性皮肤状况变化。图2A示出了组N小鼠的照片，图2B示出了致敏组(组O)小鼠的照片。图2C示出了组L小鼠的照片(向该小鼠饲喂低剂量的示例性化合物1)。图2D示出了组M小鼠的照片(向该小鼠饲喂中等剂量的示例性化合物1)。图2E示出了组H小鼠的照片(向该小鼠饲喂高剂量的示例性化合物1)。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图3A-C示出了各组皮肤状况的说明性研究结果：相对经表皮失水(3A)、相对湿度(3B)、pH(3C)。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图4A-G示出了来自各组的皮肤样本的H&E染色结果。图4A：组N，4B：组O，4C：组L，4D：组M，4E：组H。图4F提供了各组的表皮计数。图4G提供了各组的真皮计数。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图5A-F示出了来自各组的皮肤样本的嗜酸性粒细胞染色结果。5A：组N，5B：组O，5C：组L，5D：组M，5E：组H。图5F提供了各组的嗜酸性粒细胞计数。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图6A-F示出了来自各组的皮肤样本的TSLP染色结果。6A：组N，6B：组O，6C：组L，6D：组M，6E：组H。图6F提供了各组的TSLP计数。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图7A-F示出了来自各组的皮肤样本的朗格汉斯细胞染色(Langerinstain)结果。7A：组N，7B：组O，7C：组L，7D：组M，7E：组H。图7F提供了各组的朗格汉斯细胞计数。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图8A/B示出了来自各组的血清免疫球蛋白和OVA特异性免疫球蛋白计数的结果。8A：总IgE与天数。8B：特异性IgE与天数。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图9A/B示出了来自各组的迟发型致敏反应的结果。图9A示出了耳厚度的测量值。图9B示出了足厚度。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图10A-D示出了用PHA、ConA和OVA刺激24小时的脾细胞的激素分泌结果。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图11A-D示出了用PHA、ConA和OVA刺激72小时的脾细胞的激素分泌结果。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图12A-D示出了用PHA、ConA和OVA刺激24小时的淋巴细胞的细胞因子分泌结果。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)图13A-D示出了用PHA、ConA和OVA刺激72小时的淋巴细胞的细胞因子分泌结果。p值为通过Studentt-检验与组N比较而得。(*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001)具体实施方式特应性皮炎(AD)的特征在于皮肤炎症，皮肤屏障功能受损，以及IgE刺激的对环境变应原的致敏。特应性皮炎(AD)的免疫应答可分为急性和慢性期。在急性期，临床表现显示出剧烈瘙痒、红斑丘疹、擦伤及体液渗出。AD的发病机理是由外而内，然后回到外部的，并且主要是由于T辅助细胞1(Th1)TH1/TH2细胞失调的调节异常。表皮中的树突细胞主要是朗格汉斯细胞(LC)，其为髓样树突细胞。朗格汉斯细胞的表面具有IgE和受体FcεRI。在急性期，它们可能暴露于呈递给T淋巴细胞的环境刺激物，从而触发TH2途径，并且朗格汉斯细胞也可以诱导单核细胞进入表皮，转移到炎性树突状表皮细胞(IDEC)，使得IgE和受体FcεRI产生变应性免疫应答，分泌炎性细胞因子IL-1、IL-6和TNF-α(MuddeGC等人，1992；InagakiN等人，1997)。在慢性期，炎性树突状表皮细胞(IDEC)将TH2转移到TH1和TH0途径，引起细胞因子IF本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗或减轻受试者中特应性皮炎的症状的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的具有以下结构的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.18 US 62/423,7831.一种用于治疗或减轻受试者中特应性皮炎的症状的方法，其包括向所述受试者施用治疗有效量的具有以下结构的环己烯酮化合物，或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药：其中X和Y中的每一个独立地为氧、NR5或硫；R为氢或C(＝O)C1-C8烷基；R1、R2和R3中的每一个独立地为氢、任选取代的甲基或(CH2)m-CH3；R4为NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、卤素、5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、葡糖基，其中该5或6元内酯、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基和葡糖基任选地被一个或多个取代基取代，该取代基选自NR5R6、OR5、OC(＝O)R7、C(＝O)OR5、C(＝O)R5、C(＝O)NR5R6、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基和C1-C8卤代烷基；R5和R6中的每一个独立地为氢或C1-C8烷基；R7为C1-C8烷基、OR5或NR5R6；m＝1-12；且n＝1-12。2.如权利要求1所述的方法，其中所述减轻特应性皮炎的症状是皮肤炎症减轻、皮肤生理功能恢复、皮肤保湿效果恢复、发炎皮肤的表皮和真皮层厚度减小或嗜酸性白细胞和朗格汉斯细胞浸润现象减少的表现。3.如权利要求1所述的方法，其中所述减轻特应性皮炎的症状是所述受试者中的TSLP或总IgE浓度降低、IFN-γ或IL-12浓度升高或IL-4或TNF-α浓度降低。4.如权利要求1所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过口服、肠胃外或静脉内施用。5.如权利要求1所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过注射施用。6.如权利要求1所述的方法，其中所述环己烯酮化合物或其药学上可接受的盐、代谢物、溶剂化物或前药通过口服施用。7.如权利要求1所述的方法，其中所述受试者是人。8.如...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘胜勇，陈志铭，
申请(专利权)人：国鼎生物科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US