多相凝胶制造技术

公开了设计为可植入哺乳动物体内、旨在阻止或减轻组织粘连形成并旨在帮助功能愈合的水凝胶，该水凝胶可生物降解或永久性地与固体生物功能部分聚合或在该固体生物功能部分周围聚合。本发明专利技术的水凝胶包含多相结构要素：a)至少一个凝胶相，b)至少一个固相，c)任选的连接凝胶相和固相的聚合物链，d)任选的形状设计，该形状设计提供凝胶和固体之间的互穿几何形状，e)任选的形状设计，该形状设计增强组织‑水凝胶界面，和f)任选的形状设计，该形状设计提供生物功能方面。选择各相的疏水性以减少组织粘连并增强组织愈合。该凝胶相聚合物形态通常具有高分子量并且具有促进缠结的形态。有用的聚合物结构包括支链、梳或刷，以及树枝状形态。

Polyphase gel

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】多相凝胶相关申请的交叉引用本申请要求2016年5月3日提交的美国临时申请第62/331,286号的权益，其全部内容通过引用结合于此。
概括而言，本公开涉及可吸收或可生物降解的多相水凝胶的生物医学和药学应用，其中任选地一个或多个相不被原位吸收。更具体地，本专利技术涉及包含凝胶相和非凝胶相二者的多相水凝胶体系，其中这些相可以机械地、疏水地、通过金属离子或通过共价键连接。专利技术背景在结缔组织中，术语“基层物质”是细胞外基质的非细胞组分。细胞被组织中的细胞外基质包围，细胞外基质起支持细胞的作用。基层物质传统上不包括胶原蛋白，但的确包括所有其他蛋白组分，包括蛋白多糖、基质蛋白和水。基层物质是无定形、凝胶样的，并且主要由糖胺聚糖(最有名的是乙酰透明质酸)、蛋白多糖和糖蛋白组成。组织粘连的形成最好可描述为变性、更具体地说蛋白变性过程。变性是指这样的过程，其中通过施用一些外部应力或化合物如酸或碱、浓缩无机盐、有机溶剂、暴露在空气中或温度变化，蛋白或核酸失去在其天然状态中存在的三级结构和二级结构的过程。当进行外科手术时，对组织施加外部应力，该外部应力可以是氧化性的、改变离子平衡、产生坏死的副产物或以其他方式增加组织的熵。如果活细胞中的蛋白发生变性，则这会导致细胞活性的破坏和可能的细胞死亡(这发生在所有外科手术中)。变性的蛋白可以表现出宽范围的特征，从失去溶解性到群体聚集(communalaggregation)。这两种作用会产生支架，在该支架上形成活组织之间的桥。在蛋白结构的不同水平下发生变性。在四级结构变性中，蛋白亚基被解离和/或蛋白亚基的空间排列被破坏。这可能导致细胞死亡，这促进反应氧物类上调以及为微生物繁殖提供环境。三级结构变性涉及氨基酸侧链之间的共价相互作用(如半胱氨酸基团之间的二硫桥)、极性氨基酸侧链之间的非共价偶极-偶极相互作用以及非极性氨基酸侧链之间的范德华(诱导的偶极)相互作用的破坏。在二级结构变性中，蛋白失去所有规则的重复模式如α螺旋和β折叠片，并采用随机的圈构造。这导致与慢性炎症和厚囊形成相关的更高熵状态。一级结构变性，如通过共价肽键结合在一起的氨基酸序列不会被变性直接破坏。但是与全球蛋白变性(globalproteindenaturation)相关的高熵环境与一级结构破坏和病症如癌症相关。大多数生物底物在变性时失去其生物学功能。例如，酶失去其活性，原因是底物不再与目标活性位点结合，并且原因是参与稳定底物的过渡状态的氨基酸残基不再被置于能够这样做的位置了。变性过程和相关的活性损失可使用诸如双重偏振干涉的技术来测量。遗憾的是，目前在外科上使用的几乎所有抗粘连材料(凝胶或片材)都是离液剂。这些装置破坏了大分子的结构，并使大分子如蛋白和核酸(例如DNA和RNA)变性。离液溶质通过受由非共价力如氢键、范德华力和疏水作用介导的分子内相互作用影响增加了体系的熵。疏水作用在建立组织层之间的边界方面是主要的。当在活体组织中建立的这些力的平衡被打破时，“愈合”刺激导致对临床成功有害的宏观细胞结构。出于这些原因，重要的是，由于其目前的构造，抗粘连屏障是可吸收的、不会降解成离液性副产物。大分子结构和功能取决于这些力的净作用(例如，蛋白折叠)，因此，得出结论，在生物体系中由植入物析出的离液溶质的增加将使大分子变性，减少酶活性并诱导细胞应激。特别地，三级蛋白折叠依赖于在整个蛋白序列中来自氨基的疏水力。由于蛋白附近水分子的无序化，离液溶质减小疏水区域的净疏水作用。这使疏水区域溶解于溶液中，从而使蛋白变性。这也可直接应用于脂质双层中的疏水区域；如果达到离液溶质的临界浓度(在该双层的疏水区域中)，则膜完整性将受到影响，并且细胞(组织层)将裂解。降解成酸的许多植入物形成水溶性并通过各种机制发挥离液作用的离液盐。然而，离液化合物如羟基化合物，例如聚乙二醇，会影响非共价分子内力，盐可以通过屏蔽电荷并防止盐桥的稳定而具有离液性质。在非极性介质中氢键更强，因此增加溶剂的化学极性的盐也可以使氢键不稳定。氢键的损失分离了组织层的分隔物，促进了运输层桥形成。关于表面间动力学，由于没有足够水分子来有效溶剂化来自手术组织破坏的离子，促进了粘连的形成。这可能导致该盐与氢键物类之间的离子偶极相互作用，这比正常的氢键更有利，因此相对于促进组织层边界促进了组织层之间的桥接。因此，重要的是，不可吸收的抗粘连假体(prosthetic)对离液作用无贡献。由于手术干预产生的绝大部分变性是由于组织层的破坏、细胞死亡和在活组织中建立的离子和疏水平衡的扰动。因此，屏障材料应是化学中性的并重新建立被手术干预扰动的组织的结构方面。由于这种干预旨在是短暂的，随后屏障材料本身的消除不能是离液性的。这是大多数可吸收材料失败的地方。在植入物旨在消失以最大限度地减少内源性细菌的位点群集并且植入物发挥机械功能的情况下，则这种离液作用在风险/收益分析中可以接受。但是在材料植入的具体目的是重新建立正常组织结构的情况下，这样的趋化效果不容忽视。其他背景信息包括以下内容：美国专利6,312,725公开了当需要快速粘附到组织和形成凝胶时适用于各种与组织相关应用的组合物。美国专利6,399,700公开了梳形共聚物，其包含疏水性聚合物主链和亲水性非细胞结合侧链，该侧链可用指导细胞应答的细胞信号传导配体封端。美国专利6,413,539公开了水凝胶形成、自溶剂化、可吸收的聚酯共聚物，当与水性环境接触时能够选择性地、节段性地结合到顺应的水凝胶中。美国专利6,465,513公开了可用于治疗炎性疾病的化合物。美国专利6,486,140公开了壳聚糖和固定在其上的选自肝素、硫酸肝素和硫酸葡聚糖的多糖用于制造能够预防或基本上减少与伤口愈合相关的受损组织与邻近或周围组织的不希望粘连的药物的用途；以及使用这种药物的方法。美国专利6,486,285公开了一种水可溶胀的聚合物凝胶，通过含羧基的多糖的酯与衍生自天然氨基酸的具有至少两个α氨基的化合物反应来制备，和其发泡制品。美国专利6,514,522公开了多糖聚合物，例如，公开了壳聚糖阿拉伯半乳聚糖和多糖胺聚合物。该聚合物可用于防止伤口粘连，提供组织移植支架和细胞培养载体。美国专利6,642,363公开了包含多糖链特别是藻酸盐或改性的藻酸盐链的材料。可以包括多糖链作为主链聚合物链的侧链或辅助链，主链聚合物链可以也是多糖。此外，多糖链可以在侧链、辅助链和/或主链之间交联。美国专利6,903,199公开了水不溶性、交联的透明质酸的酰胺衍生物及其制备方法，其中所述透明质酸的酰胺衍生物的特征在于，通过酰胺化反应用透明质酸或其透明质酸盐使具有两个或更多个胺基团的聚合物或低聚物交联。美国专利6,923,961公开了，提供了包括羧甲基纤维素的羧基多糖及其衍生物，其可制成海绵、凝胶、膜、颗粒和其他形式，用于各种抗粘连、抗血栓形成、药物递送和/或在手术和药理学治疗期间的止血应用。美国专利7,026,284公开了一种可用作基因复合物、细胞粘附抑制剂或免疫耐受原的多酚。形成药剂的多酚选自儿茶素组，其由表没食子儿茶素、单宁酸或原花青素组成，蛋白复合物的蛋白选自由动物蛋白(由肽组合氨基酸的多肽链组成)、植物蛋白、核蛋白、糖原蛋白、脂蛋白和金属蛋白组成的蛋白，基因复合物包括通过多酚儿茶素本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种组合物，其包含离散相，所述离散相包括以下中的至少两个：气体、液体、固体和凝胶，其中这些相的组成赋予定量地不同于组分的机械、生物功能和化学性质的总和或任何子集的功能性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.05.03 US 62/3312861.一种组合物，其包含离散相，所述离散相包括以下中的至少两个：气体、液体、固体和凝胶，其中这些相的组成赋予定量地不同于组分的机械、生物功能和化学性质的总和或任何子集的功能性。2.权利要求1的组合物，其中至少一个相是凝胶且至少一个相是固体。3.权利要求2的组合物，其中所述固相和凝胶相通过机械力连接。4.权利要求2的组合物，其中所述固相和凝胶相通过化学键连接。5.权利要求1的组合物，其中所述固相具有亏格(genus)0。6.权利要求1的组合物，其中所述固相具有亏格(genus)1，且所述凝胶相穿过固相。7.权利要求1的组合物，其中牛顿凝胶与牛顿固体连接以形成凝胶-固体复合物，并且凝胶-固体复合物的所得行为是非牛顿的。8.权利要求1的组合物，其中在以下机械属性的至少一个中固相限制凝胶相：粘度、体积、形状变化、组织表面上的剪切应力或凝胶相的吸收速率。9.权利要求1的组合物，其中当植入哺乳动物组织中时固相体积和凝胶相体积的总和随着植入持续时间而降低。10.一种组合物，其包含凝胶相和固相，其中所述固相在几何上类似于亏格(genus)1。11.一种组合物，其包含凝胶相和固相，所述凝胶相包含多糖和扩链剂的预聚物的聚合产物，所述扩链剂包含由多个官能羟基或胺基组成的部分，所述固相包含含有至少一个可水解基团的聚氨酯。12.一种组合物，其通过多糖和三官能聚氨酯预聚物的共聚形成，其中向该共聚产物中加入水产生凝胶，并且所述凝胶散布有固相。13.一种合成多相凝胶的方法，其包括以下步骤：a)将权利要求12的预聚物与溶解在离液溶剂中的固体聚合物组合，b)预聚物形成凝胶，和c)在凝胶存在下固体聚合物的溶液形成固体。14.权利要求13的方法，其中所述多相凝胶的形成包括在方面(b)和方面(c)之间的聚合。15.一种组合物，其包含离散相，所述离散相包含以下中的至少两个：气体、液体、固体和凝胶，其中所述固相具有亏格(genus)1。16.一种组合物，其包含凝胶相和固相，其中所述凝胶相具有亏格(genus)N的几何形状并且所述固相具有1/N至1/1,000,000N之间的亏格(genus)。17.权利要求1的组合物，其中所述凝胶相包含乙酰透明质酸单元且所述固相包含聚氨酯单元。18.权利...

【专利技术属性】
技术研发人员：迈克尔·米尔波克，L布吕赫尔，
申请(专利权)人：BVW控股公司，
类型：发明
国别省市：瑞士,CH