含胰岛素的药物组合物制造技术

本发明专利技术属于用于治疗与糖尿病相关的医学病况的药物组合物的领域。更具体地，本发明专利技术提供了包含人胰岛素类似物的长效酰化衍生物的药物组合物，以及此类组合物在基础胰岛素给药治疗中的医学用途。

Pharmaceutical Compositions Containing Insulin

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】含胰岛素的药物组合物
本专利技术属于用于治疗与糖尿病相关的医学病况的药物组合物的领域。更具体地，本专利技术提供了包含人胰岛素类似物的长效酰化衍生物的药物组合物，以及此类组合物在基础胰岛素给药治疗中的医学用途。
技术介绍
在代谢紊乱的治疗中，胰岛素疗法的主要目的是通过尽可能地以生理学方式在餐后以及在进餐之间以及夜间替代或补充内源性胰岛素分泌，从而产生持续的、接近正常的血糖。将基础胰岛素与膳食相关(餐时)胰岛素的需求分开代表了皮下胰岛素疗法的系统性方法。任何给定胰岛素的最相关的药理学特性—起效、峰值效应谱、作用持续时间等—很大程度上取决于其从皮下注射部位到全身循环中的吸收动力学。非共价锌介导的寡聚化是胰岛素产品的已充分描述的性质。在生理pH下，人胰岛素是可溶的，但具有自缔合为明确定义的六聚体(即六个胰岛素分子的单元)的倾向，这是通过两个锌离子(Zn++)与高亲和力(B10His)结合位点的配位来实现的。另外众所周知，酚配体(特别是苯酚)与胰岛素六聚体特异性结合，并促进R态六聚体的形成。一旦注射，酚配体就从注射部位迅速扩散。在注射部位不存在苯酚的情况下，胰岛素寡聚体的构象和大小可以改变，并且含胰岛素的溶液的粘度也可以改变，这有助于延长作用谱。Jonassen等人,Pharm.Res.2012292104-2114描述了德谷胰岛素(一种用于每日一次给药的具有酰化脂肪二酸链的胰岛素衍生物)的作用延长机制，并描述了在高锌浓度与作用延长之间的相关性。WO2009/115469描述了多种具有酰化脂肪二酸链的长效胰岛素衍生物。WO2013/153000描述了用于皮下给药的那些长效胰岛素衍生物的制剂，其含有高水平的锌(不少于3.5Zn++/6摩尔胰岛素衍生物)。它被设计为用来获得与每周一次给药模式相当的延长的作用持续时间。WO2009/115469描述的制剂中的高含量Zn++导致PK谱延长。WO2009/063072公开了用于肠胃外给药的药物组合物，其包含基础胰岛素衍生物(例如德谷胰岛素)和GLP-1衍生物(例如利拉鲁肽)。因为利拉鲁肽单体与锌结合而形成双七聚体，所以在组合制剂中的锌水平高于德谷胰岛素单药制剂是必需的，以便获得相当的德谷胰岛素的PK谱，并实现可接受的物理稳定性。
技术实现思路
根据本专利技术，已经开发了长效胰岛素衍生物的新制剂，其能够促成更类似于人胰岛素的构象状态和寡聚化模式，即六聚体，尤其是R6六聚体。在另一方面，本专利技术提供了在精心配制的独特的辅料组合中包含所选择的长效胰岛素衍生物的药物组合物，以减少在注射部位形成寡聚体，同时仍显示出适于每周一次给药的PK/PD性质。在另一方面，本专利技术提供了这样的药物组合物，其在注射时粘度降低，并相应地降低了注射时产生任何不适的倾向。在另一方面，本专利技术提供了具有改善的稳定性的药物组合物。在另一方面，本专利技术提供了用作治疗代谢紊乱的药物的药物组合物。通过以下详细描述和实施例，本专利技术的其他目的对于本领域技术人员而言将是明显的。专利技术详述在其第一方面，本专利技术提供了这样的药物组合物，其包含选自下组的胰岛素衍生物：A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)；A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-十六烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物2)；A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-二十烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3)；和A14E,B25H,desB27,B29K(Nε-十八烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3)；并进一步包含约1％至约2％(重量/重量)的甘油；约45至约75mM的苯酚；约0至约19mM的间甲酚；约1.5至约2.5摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物；不超过约75mM的氯化钠；并且具有在7.2至8.0范围内的pH值。在另一方面，本专利技术提供了这样的药物组合物，其进一步包含促胰岛素GLP-1化合物，尤其是被称为索马鲁肽(semaglutide)的促胰岛素GLP-1化合物。索马鲁肽可以由结构Aib8,Lys26(OEG-OEG-γ-Glu-C18-二酸),Arg34)GLP-1H(7-37)-OH来描述，其也可被称为(N-ε26-[2-(2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七碳酰基氨基)丁酰基氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基氨基]乙氧基}乙氧基)-乙酰基][Aib8,Arg34]GLP-1-(7-37)，参见WO2006/097537中的公开内容。通过参考一个或多个以下特征或实施方案可以进一步表征本专利技术：1.本专利技术的药物组合物，其包含胰岛素衍生物，该胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。2.本专利技术的药物组合物，其包含胰岛素衍生物，该胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-十六烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物2)。3.本专利技术的药物组合物，其包含胰岛素衍生物，该胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-二十烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3)。4.本专利技术的药物组合物，其包含胰岛素衍生物，该胰岛素衍生物为A14E,B25H,desB27,B29K(Nε-十八烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物4)。5.根据前述实施方案的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物在约3.5mM至约5.0mM的范围内。6.根据前述实施方案的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物在约4.0mM至约4.5mM的范围内。7.根据前述实施方案的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物为约4.2mM。8.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约1％至约2％(重量/重量)的甘油。9.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约1.4％至约1.8％(重量/重量)的甘油。10.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约1.5％或1.6％(重量/重量)的甘油。11.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约45mM至约75mM的苯酚。12.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约50mM至约70mM的苯酚。13.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约55mM至约65mM的苯酚。14.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69或70mM的苯酚。15.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约0mM至约19mM的间甲酚。16.根据前述实施方案的药物组合物，其包含0mM、1mM、2mM、3mM、4mM的间甲酚。17.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约0mM至约15mM的间甲酚。18.根据前述实施方案的药物组合物，其包含约5mM、6mM、7mM、8mM、9mM、10mM、11mM、12mM、13mM、14mM、15mM、16mM、17mM、18mM或19mM的间甲酚。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.药物组合物，其包含选自下组的胰岛素衍生物：A14E,B16H,B25H,B29K((N

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.16 EP 16204688.21.药物组合物，其包含选自下组的胰岛素衍生物：A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)；A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-十六烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物2)；A14E,B16H,B25H,B29K(Nε-二十烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物3)；和A14E,B25H,desB27,B29K(Nε-十八烷二酰基-γGlu),desB30人胰岛素(化合物4)；并且进一步包含：约1％至约2％(重量/重量)的甘油；约45mM至约75mM的苯酚；约0mM至约19mM的间甲酚；约1.5摩尔至约2.5摩尔锌离子/6摩尔所述胰岛素衍生物；不超过约75mM的氯化钠，并且具有在7.2至8.0范围内的pH值。2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述胰岛素衍生物为A14E,B16H,B25H,B29K((Nε-二十烷二酰基-γGlu-[2-(2-{2-[2-(2-氨基乙氧基)乙氧基]乙酰基氨基}乙氧基)乙氧基]乙酰基)),desB30人胰岛素(化合物1)。3.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其中胰岛素衍生物的量在约3.5mM至约5.0mM的范围内。4.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其包含约1％至约2％(重量/重量)的甘油。5.根据权利要求1-2中任一项所述的药物组合物，其包含约45mM至约75mM的苯酚，如约55mM至约65mM的苯酚；或者包含50mM、51mM、52mM、53mM、54mM、55mM、56mM、57mM、58mM、59mM、60mM、61mM、62mM、63mM、64m...

【专利技术属性】
技术研发人员：M诺曼，S霍斯楚普，DB斯滕斯加德，HM施特劳斯，RRE汉森，S哈弗伦德，M施莱因，JS佩德森，
申请(专利权)人：诺和诺德股份有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦,DK