利非斯特制剂的眼部分布和药代动力学制造技术

本发明专利技术提供用于治疗眼睛表面的免疫相关疾病的利非斯特制剂。本文提供的所述制剂和方法特别用于治疗眼前段组织。

Ophthalmic distribution and pharmacokinetics of lifester preparations

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】利非斯特制剂的眼部分布和药代动力学相关申请本申请要求于2016年12月16日提交的美国临时专利申请号62/435,449的优先权，将其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术提供用于治疗眼睛表面的免疫相关疾病(例如，干眼病)的利非斯特制剂。本文提供的制剂和方法特别用于治疗眼前段组织，特别是结膜和角膜。
技术介绍
干眼病(DED)是与表面组织损伤和受损的眼泪产生相关的眼部病症，并且在临床实践中经常遇到(Ocul.Surf.,2007,5:93-107)。虽然DED的病因是复杂的，存在强有力的证据支持慢性炎症作为DED的发病机理的显著因素(Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2000,41:1356-1363；Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,2012,53:5443-5450；Ocul.Surf.2005,3:S161-S164)。多项研究已经显示炎症介质可以在患有DED的患者的眼睛表面组织中找到，特别是在角膜和结膜上皮中(Ocul.Surf.2005,3:S161-S164；Arch.Ophthalmol.2006,124:710-716；Am.J.Ophthalmol.2009,147:198-205)。利非斯特(Lifitegrast)(XiidraTM)是一种新型小分子淋巴细胞功能相关抗原1(LFA-1)拮抗剂，最近被美国食品和药物管理局批准用于治疗DED的体征和症状(FDAapprovesnewmedicationfordryeyedisease.SilverSpring,MD:USFoodandDrugAdministration；July12,2016.http://www.fda.gov/newsevents/newsroom/pressannouncements/ucm510720.htm；AccessedJuly12,2016)。目前对利非斯特作用机制的理解是通过阻断整合素LFA-1和细胞间粘附分子1(ICAM-1)之间的相互作用来减少与DED相关的T细胞介导的炎症，从而防止炎症细胞的激活和迁移(Pflugfelder,S.C.等,J.Ocul.Pharmacol.Ther.doi:10.1089/jop.2016.0105；PerezV.L.etal.,Ocul.Surf.2016,14:207-215)。利非斯特以5.0％眼用溶液每天两次应用于每只眼睛而施用(b.i.d.；相隔～12小时)。对具有有利的药代动力学特性和眼部组织分布的眼用制剂的需求一直存在。本文所述的组合物和方法涉及这些和其他目的。
技术实现思路
本专利技术尤其提供治疗受试者的眼睛表面的免疫相关疾病的方法。在一些实施方式中，本专利技术的方法包括向所述受试者的眼睛局部施用在制剂中的有效量的利非斯特或其药学上可接受的盐，所述制剂为1.75mg剂量的利非斯特在所述眼睛的眼前段组织中提供大于约5190ng/mL的利非斯特最大浓度(Cmax)。所述方法特别适用于治疗慢性炎症相关疾病，例如干眼病(DED)，并且有利地靶向前段组织，包括眼睛的结膜(眼睑/球根(bulbar))、角膜和/或巩膜(前)段组织。所述制剂可以在约0.25至约1小时内在眼睛的眼前段组织中达到利非斯特Cmax。在眼睛的眼前段组织中利非斯特Cmax可以在约5190至约14200ng/mL的范围中(例如，利非斯特Cmax在结膜(眼睑)中大于或等于约9620ng/mL，在角膜中约5190ng/mL，在巩膜(前部)中约5870ng/mL，以及在结膜(球根)中约9370ng/ml)。在眼后段组织中发现低水平的利非斯特(例如，小于或等于约826ng/mL)。所述方法包括每天两次以相隔约12小时的间隔施用制剂。本专利技术还提供一种眼用制剂，其包含利非斯特或其药学上可接受的盐，其中在向受试者的眼睛局部施用所述制剂后，为1.75mg剂量的利非斯特在所述眼睛的眼前段组织中提供大于约5190ng/mL的利非斯特最大浓度(Cmax)。药学上可接受的盐包括钠盐。眼用制剂可以包含各种浓度的利非斯特(例如，5.0重量％)，并且可以包含其他赋形剂，例如氯化钠、无水磷酸氢二钠、碳酸氢钠、乙二胺四乙酸(EDTA)和硫代硫酸钠五水合物。制剂可以在有用的pH下制备，例如pH为约6.9至约7.35。附图说明图1是在第5天的雌性有色兔的眼部组织和血浆中的利非斯特的浓度的平均值(标准偏差[SD])的图。制剂#1：前段组织(A)、后段组织和血浆(B)；制剂#2：前段组织(C)、后段组织和血浆(D)。数据排除晶状体(lens)浓度，两种制剂的浓度均为<10ng/g。具体实施方式如本文所述，本专利技术人在广泛研究后已经发现特别适合局部施用用于眼科的利非斯特的眼用制剂和方法。该制剂是稳定的、良好耐受的，并且能够将治疗有效量的利非斯特递送至靶位点，包括眼睛表面上和/或眼睛内的位点。令人惊讶的是，所述制剂提供了定位于眼前段组织(特别是结膜和角膜)而在后段组织和血浆中具有低浓度的利非斯特。这里提供的数据和公开内容表明，可以配制利非斯特以到达有利的眼睛表面组织用于眼科使用(例如，DED治疗)，同时具有有限的脱靶全身或眼部效果的可能性。将通过具体实施例的方式更详细地描述本专利技术。提供以下实施例是为了说明的目的，而不是旨在以任何方式限制本专利技术。本领域技术人员将容易地认识到可以改变或修改各种非关键参数以产生基本相同的结果。实施例1在有色兔子中在重复眼部剂量施用后利非斯特的眼部分布和药代动力学。在该实验中，雌性有色兔子被指定连续5天接受两种利非斯特制剂(#1和#2)中的一种。每个治疗组由25只兔子组成。动物在每只眼睛中b.i.d.相隔约12小时(±1小时)接受单个局部眼部剂量的利非斯特(研究第5天除外)，目标剂量水平为1.75mg/眼/剂量(35μL/眼/剂量)。在研究第5天，仅在早晨给药给动物。第1和第2治疗组在分开的日子给药。该研究的生命部分于2014年5月进行。该研究遵循了在眼科和视力研究中使用动物的ARVO声明，并且该研究中的所有程序均符合“动物福利法案条例”(9CFR3)。测试动物将来自CovanceResearchProducts(Denver，PA，USA)的50只雌性新西兰红/白F1杂交兔用于该研究。在剂量施用前将动物适应研究条件13天。在给药时，动物体重为3177至4271g并且至少6个月大。将动物单独饲养在悬浮的不锈钢笼中，自由用食物和水，并在整个研究中处于12小时光照/12小时黑暗的循环下。动物未随机化，但根据总体健康状况和给药前眼科检查结果分配动物编号。眼科检查由董事会认证的兽医眼科医生使用Kowa手持式裂隙灯生物显微镜和带有凝聚透镜的间接检眼镜在基线(给药前)进行一次，，以确保研究动物健康并且在治疗前没有眼部发现。剂量制备和制剂在CovanceLaboratoriesInc.制备用于代表临床材料的研究的制剂(通过分析数据确认)。在每种制剂中，在搅拌下将利非斯特加入到剂量载体中，并用盐酸(HCl)和/或氢氧化钠(NaOH)调节pH。将制剂搅拌，直至获得澄清的溶液，用0.22μm过滤器(Millex-GV，0.22μm，PVDF)过滤并且存储于约5℃。制剂的分析是由AlmacS本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗受试者的眼睛表面的免疫相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛局部施用在制剂中的有效量的利非斯特或其药学上可接受的盐，所述制剂为1.75mg剂量的利非斯特在所述眼睛的眼前段组织中提供大于约5190ng/mL的利非斯特最大浓度(Cmax)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.12.16 US 62/435,4491.一种治疗受试者的眼睛表面的免疫相关疾病的方法，所述方法包括向所述受试者的眼睛局部施用在制剂中的有效量的利非斯特或其药学上可接受的盐，所述制剂为1.75mg剂量的利非斯特在所述眼睛的眼前段组织中提供大于约5190ng/mL的利非斯特最大浓度(Cmax)。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述免疫相关病症是干眼病(DED)。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述前段组织包括所述眼睛的结膜(眼睑/球根)、角膜和/或巩膜(前)段组织。4.根据权利要求1所述的方法，其中利非斯特在约0.25至约1小时内在所述眼睛的所述眼前段组织中提供Cmax。5.根据权利要求1所述的方法，其中在所述眼睛的所述眼前段组织中所述利非斯特Cmax是在约5190至约14200ng/mL的范围中。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂在所述结膜(眼睑)中提供大于或等于约9620ng/mL的利非斯特Cmax。7.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂在所述角膜中提供大于或等于约5190ng/mL的利非斯特Cmax。8.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂在所述巩膜(前部)中提供大于或等于约5870ng/mL的利非斯特Cmax。9.根据权利要求1所述的方法，其中所述制剂在所述结膜(球根)中提供大...

【专利技术属性】
技术研发人员：JK·钟，E·斯潘塞，M·亨特，D·韦尔蒂，T·麦考利，
申请(专利权)人：萨可德生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国,US