用于治疗尿路上皮癌的PD-1拮抗剂和艾立布林的组合制造技术

本公开描述了包含程序性死亡1受体(PD‑1)的拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐的联合治疗，以及所述联合治疗用于治疗尿路上皮癌的用途。

Combination of PD-1 Antagonist and Eribrin for Urothelial Carcinoma

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗尿路上皮癌的PD-1拮抗剂和艾立布林的组合相关申请的引用本申请要求2016年10月14日提交的美国临时申请号62/408,328(其内容在此以其整体通过引用并入)的权益。序列表本申请含有已经以ASCII形式电子提交且在此以其整体通过引用并入的序列表。所述ASCII拷贝，在2017年10月12日创建，名为213597_0003_00_WO_568866_SL，且大小为32,656字节。专利
本专利技术涉及可用于治疗尿路上皮癌(UC)的联合治疗。具体地，本专利技术涉及包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂和艾立布林(eribulin)或其药学上可接受的盐的联合治疗。专利技术背景PD-1被视作在免疫调节以及在外周耐受性的维持中具有作用。PD-1在初始T、B和NKT细胞上适度表达，并通过淋巴细胞、单核细胞和髓系细胞上的T/B细胞受体信号传导上调(1)。PD-1、PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)的两种已知配体在起源于不同组织的人癌症中表达。在例如卵巢癌、肾癌、结肠直肠癌、胰腺癌、肝癌和黑素瘤的大量样品集合中，显示了PD-L1表达与不良预后和减少的总存活率相关，而不受后续治疗影响(2-12)。类似地，发现在肿瘤浸润性淋巴细胞上的PD-1表达标示出乳腺癌和黑素瘤中的功能障碍性T细胞(13-14)并与肾癌中的不良预后有关(15)。因而，已经提出，表达PD-L1的肿瘤细胞会与表达PD-1的T细胞相互作用以减弱T细胞活化和免疫监视的癌细胞逃避，由此导致针对肿瘤的受损的免疫应答。几种抑制PD-1及其配体PD-L1和PD-L2中的一个或两个之间的相互作用的单克隆抗体正处于用于治疗癌症的临床开发中。已经提出，如果与其他经批准的或实验性的癌症治疗(例如，辐射、外科手术、化学治疗剂、靶向疗法、抑制在肿瘤中失调的其他信号传导途径的试剂和其他免疫增强剂)联合施用，可能增强此类抗体的效力。国家癌症研究所(“NCI”)方案No.7435是一项1/2期研究，进行该研究以评估艾立布林单药治疗在具有转移性UC(mUC)的患者中的安全性和有效性。该研究最初被设计为具有晚期UC的患者中的2期研究，所述患者未接受用于任何晚期或复发性疾病的化疗。显示艾立布林单药治疗为治疗具有mUC的患者提供临床益处。专利技术概述在一个实施方案中，本专利技术提供了一种用于治疗尿路上皮癌、包括局部晚期和转移性移行细胞尿路上皮癌以及具有肾损害的合并症、使得患者不适合某些铂疗法(例如，顺铂、卡铂等)的患者的方法，所述方法包括给所述个体施用包含PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的联合治疗。在另一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含PD-1拮抗剂的药物，所述药物用于与艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)联合使用用于治疗尿路上皮癌。在又另一个实施方案中，本专利技术提供了一种包含艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)的药物，所述药物用于与PD-1拮抗剂联合使用用于治疗尿路上皮癌。其他实施方案提供了PD-1拮抗剂在药物制备中的用途，所述药物当与艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)联合施用时用于治疗个体中的尿路上皮癌，并提供了艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)在药物制备中的用途，所述药物当与PD-1拮抗剂联合施用时用于治疗个体中的尿路上皮癌。在仍另一个实施方案中，本专利技术提供了PD-1拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)在药物制备中的用途，所述药物用于治疗个体中的尿路上皮癌。在一些实施方案中，所述药物包含试剂盒，且所述试剂盒还可以包含包装说明书，所述包装说明书包含关于与艾立布林或其药学上可接受的盐(例如，甲磺酸艾立布林)联合使用PD-1拮抗剂来治疗个体中的尿路上皮癌的指导。在所有以上治疗方法、药物和用途中，PD-1拮抗剂抑制PD-L1与PD-1的结合，且优选地也抑制PD-L2与PD-1的结合。在以上治疗方法、药物和用途的一些实施方案中，所述PD-1拮抗剂是特异性地结合PD-1或PD-L1并阻断PD-L1与PD-1的结合的单克隆抗体或其抗原结合片段。在一个实施方案中，所述PD-1拮抗剂是包含重链和轻链的抗-PD-1抗体，且其中所述重链和轻链包含图6中所示的氨基酸序列(SEQIDNO:21和SEQIDNO:22)。在本文的治疗方法、药物和用途的所有以上实施方案中，所述艾立布林任选地是甲磺酸艾立布林。在上述治疗方法、药物和用途的一些实施方案中，所述个体是人，且所述尿路上皮癌是转移性尿路上皮癌或局部晚期尿路上皮癌，或者其中所述患者具有肾损害的合并症，使得患者不适合进行铂疗法。并且，在任何以上治疗方法、药物和用途的一些实施方案中，所述尿路上皮癌就PD-L1和PD-L2中的一种或两种的表达而言测试为阳性的。在其他实施方案中，所述尿路上皮癌具有升高的PD-L1表达。在以上治疗方法、药物和用途的一个实施方案中，所述个体是人，且所述癌症是尿路上皮癌，例如就人PD-L1而言测试为阳性的尿路上皮癌。在以上治疗方法、药物和用途的另一个实施方案中，所述尿路上皮癌以前用转移环境中的0、1或2线化学疗法治疗。此外，在任何上述治疗方法、药物和用途的一些实施方案中，PD-1的拮抗剂是特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。在一些实施方案中，所述抗体或其抗原结合片段包括三个重链CDR(CDRH1、CDRH2和CDRH3)和三个轻链CDR(CDRL1、CDRL2和CDRL3)。在一些实施方案中，CDRL1包括SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列，CDRL2包括SEQIDNO:8中所示的氨基酸序列，CDRL3包括SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列，CDRH1包括SEQIDNO:10所示的氨基酸序列，CDRH2包括SEQIDNO:11所示的氨基酸序列，和/或CDRH3包括SEQIDNO:12所示的氨基酸序列。附图简述图1显示了可用于本专利技术的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDR的氨基酸序列(SEQIDNO:1-6)。图2显示了可用于本专利技术的另一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的轻链和重链CDR的氨基酸序列(SEQIDNO:7-12)。图3显示了可用于本专利技术的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的重链可变区和全长重链的氨基酸序列(SEQIDNO:13和SEQIDNO:14)。图4显示了可用于本专利技术的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的替代轻链可变区的氨基酸序列(SEQIDNO:15-17)。图5显示了可用于本专利技术的一种示例性抗-PD-1单克隆抗体的替代轻链的氨基酸序列，其中图5A显示了K09A-L-11和K09A-L-16轻链的氨基酸序列(分别是SEQIDNO:18和19)，且图5B显示了K09A-L-17轻链的氨基酸序列(SEQIDNO:20)。图6显示了派姆单抗(pembrolizumab)的重链和轻链的氨基酸序列(分别是SEQIDNO:21和22)。图7显示了纳武单抗(nivolumab)的重链和轻链的氨基酸序列(分别是SEQIDNO:23和24)。图8显示了1b/2期、开放标签、单组、多中心试验的研究设计。专利技术详述I.缩写.贯穿本专利技术的详细描述和实施例，将使用以下缩写：AE不良本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于治疗个体中的尿路上皮癌的方法，所述方法包括给所述个体施用联合治疗，所述联合治疗包含程序性死亡1蛋白(PD‑1)的拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.14 US 62/4083281.一种用于治疗个体中的尿路上皮癌的方法，所述方法包括给所述个体施用联合治疗，所述联合治疗包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂和艾立布林或其药学上可接受的盐。2.权利要求1的方法，其中所述个体是人。3.权利要求1或2的方法，其中所述尿路上皮癌是实体瘤。4.权利要求1-3中的任一项的方法，其中所述尿路上皮癌是转移性或局部晚期的尿路上皮癌。5.权利要求1-4中的任一项的方法，其中所述尿路上皮癌是转移性的。6.权利要求1-5中任一项的方法，其中PD-1的拮抗剂是特异性结合PD-1的抗体或其抗原结合片段。7.权利要求6的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含三个重链CDR(CDRH1、CDRH2和CDRH3)和三个轻链CDR(CDRL1、CDRL2和CDRL3)，其中：a)CDRL1包含SEQIDNO:7中所示的氨基酸序列；b)CDRL2包含SEQIDNO:8中所示的氨基酸序列；c)CDRL3包含SEQIDNO:9中所示的氨基酸序列；d)CDRH1包含SEQIDNO:10中所示的氨基酸序列；e)CDRH2包含SEQIDNO:11中所示的氨基酸序列；且f)CDRH3包含SEQIDNO:12中所示的氨基酸序列。8.权利要求7的方法，其中所述抗体或其抗原结合片段包含可变重链区和轻链可变区，所述可变重链区包含如SEQIDNO:13中所示的氨基酸序列，且所述轻链可变区包含如SEQIDNO:15中所示的氨基酸序列。9.权利要求1-8中的任一项的方法，其中所述PD-1拮抗剂是派姆单抗，且所述艾立布林的药学上可接受的盐是甲磺酸艾立布林。10.一种包含程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂的药物，所述药物与艾立布林或其药学上可接受的盐联合用于治疗个体中的尿路上皮癌。11.一种包含艾立布林或其药学上可接受的盐的药物，所述药物与程序性死亡1蛋白(PD-1)的拮抗剂联合用于治疗个体中的尿路上皮癌。12.权利要求10或11的药物，其中所述个体是人。13.权利要求10-12中的任一项的药物，其中所述尿路上皮癌是通过免疫组织化学(IHC)测定测试为PD-L1表达阳性的实体瘤。14.权利要求10-13中的任一项的药物，其中所述尿路上皮癌是转移性或局部晚期的尿路上皮癌。15.权利要求10-14中的任一项的药物，其中所述尿路上皮癌是转移性的。16.权利要求10-15中的任一项的药物，其中所述PD-1拮抗剂是派姆单抗，且所述艾立布林的药学上可接受的盐是甲磺酸艾立布林。17.权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：MS奥利沃，
申请(专利权)人：默沙东公司，卫材RD管理有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US