1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用技术

本发明专利技术涉及作为吲哚胺2,3‑双加氧酶抑制剂的1,2,5‑噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用。具体而言，涉及一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物，以及它们在制备治疗癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病的药物中的应用。其中通式I中R取代基的具体含义与说明书的描述一致。

1,2,5-oxadiazole derivatives, their preparation methods and applications in medicine

【技术实现步骤摘要】
1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用
本专利技术涉及作为吲哚胺2,3-双加氧酶抑制剂的1,2,5-噁二唑类衍生物，其制备方法及其在医药中的应用。属于有机化合物合成与医药应用

技术介绍
吲哚胺-(2,3)-双加氧酶(Indoleamine2,3-dioxygenase，IDO)是将必须氨基酸色氨酸降解为犬尿氨酸的限速酶，该酶有两种亚型，分别为IDO-1和IDO-2，在分解色氨酸的代谢通路中起到重要作用。犬尿酸可直接抑制效应T细胞的功能，同时微环境中色氨酸耗竭也会抑制T细胞增殖，从而通过多途径发挥免疫抑制的作用。肿瘤细胞的免疫逃逸是肿瘤细胞生存的一个重要的机制。很多肿瘤高表达IDO从而逃避T细胞的攻击。IDO抑制剂能调节肿瘤微环境和免疫逃逸，因此，IDO通路是肿瘤免疫治疗关键靶点之一。Epacadostat作为IDO抑制剂，由Incyte公司开发，用于治疗癌症。Epacadostat目前正处于临床III期研究当中，用于治疗宫颈癌、卵巢癌、输卵管癌、腹膜癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌、尿道上皮癌以及其它实体瘤。然而，本领域仍需要开发对IDO有抑制活性或更好药效学性能的化合物。本专利技术通过对Epacadostat活性位点进行修饰获得1,2,5-噁二唑类衍生物，能够提高Epacadostat的生物利用度。
技术实现思路
一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；取代或未取代的C3-C10环烷基，包含但不限于环丙基、环戊基、环己基等；取代或未取代的C2-C10烯基，包含但不限于乙烯基、丙烯基，丁烯基等；取代或未取代的C3-C10炔基，包含但不限于丙炔基，丁炔基等；取代或未取代的C5-C20芳基，包含但不限于苯基、甲苯基、甲氧苯基、萘基等；取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。包括但不局限于噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡啶、哒嗪等。其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基等；取代或未取代的C1-C10卤代烷基包括但不限于氟/氯/溴/碘代甲基、氟/氯/溴/碘代乙基、氟/氯/溴/碘代正丙基、氟/氯/溴/碘代异丙基、氟/氯/溴/碘代正丁基等；取代或未取代的C1-C10烷氧基，，包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等；取代或未取代的C1-C10环烷基，包含但不限于环丙基、环戊基、环己基等；取代或未取代的C2-C10烯基，包含但不限于乙烯基、丙烯基，丁烯基等；取代或未取代的C3-C10炔基，包含但不限于丙炔基，丁炔基等；取代或未取代的C5-C20芳基，包含但不限于苯基、甲苯基、甲氧苯基、萘基等；取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。包括但不局限于噻吩、呋喃、吡喃、吡咯、吡啶、哒嗪等。本专利技术另一方面提供一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述式I化合物、药学上可接受的载体以及药学上可接受的盐。包含但不限于碱加成盐使用的碱金属，如钠、钾、钙、镁等。包含但不限于碱加成盐使用的有机酸或无机酸，所述有机酸，如：甲酸、乙酸、丙酸、丙二酸、甲磺酸、草酸、三氟乙酸、乳酸、酒石酸、柠檬酸、马来酸、富马酸、苯甲酸、苯甲磺酸、葡萄糖酸、琥珀酸、水杨酸、苹果酸等；所述无机酸，如：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸等。本专利技术另一方面提供式I化合物的制备方法，其特征在于：式2化合物和式3化合物在无溶剂或有机溶剂中经缩合脱水反应制得式I化合物。其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。其中其所选溶剂选自：甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、DMF、DMA、DMSO、THF、甲苯中的一种或几种，包含并不仅限于上述溶剂。其中反应温度为0℃～200℃。上述具体反应条件可参见实施例。本专利技术另一方面提供如权利要求1所述式I化合物或其在药学上可接受的盐的用途。其特征在于，用于：(1)制备吲哚胺-(2,3)-双加氧酶抑制剂；(2)制备预防和/或治疗吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病的药物；(3)制备抗炎药物。其中所述吲哚胺-(2,3)-双加氧酶介导的疾病为癌症、神经退行性疾病、眼疾、心里障碍、抑郁症、焦虑症、老年痴呆症和/或自身免疫性疾病。有益效果：本专利技术具有以下优点：本专利技术设计得到的1,2,5-噁二唑类衍生物在血浆中能迅速转化为原药Epacadostat，并且获得的1,2,5-噁二唑类衍生物与原药相比，有更好的溶解性，更高的生物利用度，增强了药效。具体实施方式下面结合具体实施例对本专利技术作进一步阐述。这些实施例仅是处于解释说明的目的，而不是限制本专利技术的范围和实质。1H-NMR用WNMR-I-300/500MHz型仪测定，MS用Agilent1100LC/MS仪测定，所用试剂二氯甲烷、乙腈等均购于安耐吉化学试剂公司。氘代DMSO均购于百灵威化学试剂公司。所有溶剂在使用前均经过重新蒸馏，所使用的无水溶剂均是按照标准方法干燥处理获得；产品的纯化除说明外均使用硅胶(200-300目)柱色谱法；其中硅胶(200-300目)是由青岛海洋化工生产，薄层硅胶板由烟台江友硅胶开发有限公司生产。实施例1式I-1化合物的合成于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，对甲氧基苯甲醛0.68g(5.0mmol)，开启搅拌，升温至110℃，反应1h。TLC监测反应(EA:PE＝1：1)，反应完毕。将反应液降温至室温，反应液冷却成固体，加入乙酸乙酯将固体溶解，加入硅胶拌样，柱层析(先用洗脱剂EA:PE＝1：10洗脱出原料醛，再用EA:PE＝1：2洗脱出目标化合物)分离产品点。得黄色固体265mg。MSm/z:557.8(M+1)+.1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.47(s,1H),8.85(s,2H),7.97(d,J＝8.8Hz,2H),7.73(s,1H),7.21～7.05(m,4H),6.82～6.71(m,1H),6.27(t,J＝6.0Hz,1H),3.86(s,3H),3.40-3.36(m,2H),3.23～3.09(m,2H).实施例2式I-2化合物的合成于反应瓶中加入式I化合物400mg(0.92mmol)，对二甲胺基苯甲醛0.75g(5.0mmol)，加入二氯甲烷10mL。开启搅拌，本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：

【技术特征摘要】
1.一种通式I所示化合物、其异构体或药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物：其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH或NR2。其中，R2以及所述的‘取代’指具有一个或多个选自下组的取代基：卤素、羟基、-NH2、硝基、-CN、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C10卤代烷基、取代或未取代的C1-C10烷氧基、取代或未取代的C1-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10链烯基、取代或未取代的C3-C10炔基、取代或未取代的C5-C20芳基、取代或未取代的C3-C14杂芳基，其中杂原子可以是S、O、NH。2.一种药物组合物，其特征在于含有如权利要求1所述式I化合物、其异构体、药学上可接受的盐或药学上可接受的溶剂合物以及药学上可接受的载体。3.一种式I化合物的制备方法，其特征在于：式I化合物由式2化合物和式3化合物在无溶剂或有机溶剂中经缩合脱水反应制得：其中，R选自氢、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的C2-C10烯基、取代...

【专利技术属性】
技术研发人员：秦引林，苏梅，吉民，刘海东，宗玺，伍贤志，
申请(专利权)人：南京柯菲平盛辉制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32