作为BET蛋白降解剂的稠合的1,4-氧氮杂*制造技术

本公开提供了由式I表示的化合物及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R

1,4-oxaza as a BET protein degrading agent*

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】作为BET蛋白降解剂的稠合的1,4-氧氮杂*
本公开提供了BET溴结构域蛋白降解剂和治疗病况和疾病的治疗方法，在所述病况和疾病中，一种或多种BET溴结构域的降解提供有益效果。
技术介绍
真核生物的基因组在细胞的细胞核内高度组织化。双螺旋DNA的长链缠绕组蛋白的八聚体(通常包括组蛋白H2A、H2B、H3和H4的两个拷贝)以形成核小体，然后核小体被进一步压缩，以形成高度凝聚的染色质结构。可能有一系列不同的凝聚状态，而且这种结构的紧密度在细胞周期期间变化。染色质结构在调节基因转录方面发挥关键作用，从高度凝缩的染色质不能有效地发生基因转录。染色质结构由对组蛋白(特别是组蛋白H3和H4)的一系列翻译后修饰控制。这些修饰包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化和SUMO化。组蛋白乙酰化通常与基因转录的激活相关联，因为修饰通过改变静电学性质而减弱DNA与组蛋白八聚体的相互作用。除了该物理变化之外，特定的蛋白质与组蛋白内乙酰化赖氨酸残基结合以读取表观遗传编码。在组蛋白的情况下，通常但不排他地，溴结构域是蛋白质内与乙酰化赖氨酸残基结合的小的(大约110个氨基酸)独特的结构域。存在一个已知含有溴结构域的约50种蛋白质的家族，其在细胞内具有一系列的功能。含溴结构域蛋白(“BET溴结构域”或“BET溴结构域蛋白”)的BET家族包括四种蛋白质，即BRD2、BRD3、BRD4和BRD-t，其含有串联的溴结构域，串联的溴结构域能够与两个非常靠近的乙酰化赖氨酸残基结合，从而增加相互作用的特异性。BRD2和BRD3沿着转录活跃的基因与组蛋白关联，并且可能参与促进转录延伸，而BRD4可能参与将pTEF-β复合体招募到可诱导基因，导致RNA聚合酶的磷酸化和转录输出增加。BRD4或BRD3还可以与NUT(睾丸中的核蛋白)融合，形成新的融合致癌基因，BRD4-NUT或BRD3-NUT，其是上皮瘤的一种高度恶性形式。数据表明，BRD-NUT融合蛋白有助于癌变。BRD-t仅在睾丸和卵巢中表达。据报道，所有家族成员都在控制或执行细胞周期方面具有一些功能，并且已经证明在细胞分裂期间保持与染色体复合，这表明在维持表观遗传记忆中的作用。此外，作为病毒复制过程的一部分，一些病毒利用这些蛋白质将它们的基因组束缚到宿主细胞染色质上。BET蛋白质的讨论可以在WO2012/075456、WO2012/075383和WO2011/054864中找到。BET溴结构域抑制剂例如I-BET-151和I-BET-762的讨论可以在Delmore等人，Cell146:904-917(2011)和Seal等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.22:2968-2972(2012)中找到。BET溴结构域的小分子抑制剂对于其中BET溴结构域具有一定作用的疾病和病况(包括癌症)的治疗具有治疗潜力。BET溴结构域抑制剂公开于以下美国专利中：US8044042、US8476260、US8114995、US8557984和US8580957；以下美国专利申请公开中：US20120059002、US20120208800、US2012202799、US2012252781、US20130252331、US20140011862、US20130184264、US2013079335、US20140011862、US20140005169、US20130331382、US20130281450、US20130281399、US20120157428、US20100286127、US20140256706和US2015/0246923；和以下国际申请中：WO1998011111、WO2006129623、WO2008092231、WO2009084693、WO2009158404、WO2010123975、WO2011054843、WO2011054844、WO2011054845、WO2011054846、WO2011054848、WO2011143651、WO2011143660、WO2011143669、WO2011161031、WO2012075383、WO2012116170、WO2012151512、WO2012174487、WO2013024104、WO2013027168、WO2013030150、WO2013033268、WO2013097601和WO2014164596。基于邻苯二甲酰亚胺的药物，例如沙利度胺(thalidomide)或来那度胺(lenalidomide)，与蛋白质降解装置结合，例如cereblon(CRBN；泛素E3连接酶复合物的一部分)。这可能促进两种对疾病进展至关重要的转录因子(IKZF1和IKZF3)的募集，导致药物诱导的泛素化和蛋白酶体介导的降解。参见，例如Ito等人,Science327:1345-1350(2010)和Winter等人,Science348:1376-1381(2015)。高亲和力VHL配体，参见Bondeson等人,Nat.Chem.Biol.11:611-617(2015)，可以将靶蛋白募集到E3泛素连接酶，导致药物诱导的泛素化和降解。参见，例如vanHagen等人,NucleicAcidsResearch38:1922–1931(2010)；Buckley等人,J.Am.Chem.Soc.134:4465-4468(2012)；Buckley等人,Angew,Chem.Int.Ed.Engl.51:11463–11467(2012)；Lipkowitz和Weissman,NatRevCancer11:629–643(2011)；以及Zengerle等人,ACSChem.Biol.10:1770-1777(2015)。一直需要用于治疗和/或预防对BET溴结构域活性的失调(例如抑制)和/或BET溴结构域蛋白的降解有响应的癌症和其他疾病的新试剂，例如小分子。
技术实现思路
在一个方面，本公开提供了由下式I-VIII或XIV-XVIII中的任意一种表示的化合物，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是BET溴结构域蛋白降解剂，因此可用于治疗或预防其中BET溴结构域(例如BRD2、BRD3、BRD4、BRD-t或其同种型或突变体)的降解提供有益效果的疾病或病况。在另一方面，本公开提供了由下式IX表示的合成中间体，及其药学上可接受的盐和溶剂化物，统称为“本公开的中间体”。本公开的中间体可用于制备具有式I-VIII或XIV-XVIII的BET溴结构域蛋白降解剂。在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的个体(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物来治疗或预防病况或疾病的方法。目标疾病或病况可通过降解BET溴结构域蛋白来治疗或预防，例如癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增殖性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括向具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病况的风险的受试者施用治疗有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导这些细胞的凋亡而减少不需要的细胞的增殖。在另一方面，本公开提供了治疗患有癌症的患者的方法，其包括向有此需要的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.具有式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.13 US 62/393,9041.具有式I的化合物：或其药学上可接受的盐或水合物，其中：R1选自由氢和任选取代的C1-4烷基组成的组；R2a和R2b各自独立地选自由氢、任选取代的C1-4烷基和(烷氧基羰基)烷基组成的组，或者R2a和R2b与它们所连接的碳原子一起形成3元至6元环烷基；R3a和R3b各自独立地选自由氢和任选取代的C1-4烷基组成的组；或者R3a和R3b与它们所连接的碳原子一起形成任选取代的3元至6元环烷基；R4选自由氢、卤素、任选取代的C1-4烷基、任选取代的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基、-NR6aR6b、-OR7、-SR8a、-S(＝O)R8b、-S(＝O)2R8c、-C(＝O)R9、(杂芳基)烷基和烷氧基烷基组成的组；R6a和R6b各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基和甲酰胺基组成的组；或者R6a和R6b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环基；R7选自由氢、任选取代的C1-4烷基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基、烷基羰基和甲酰胺基组成的组；R8a选自由任选取代的C1-4烷基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；R8b选自由任选取代的C1-4烷基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基和任选取代的5元至14元杂芳基组成的组；R8c选自由任选取代的C1-4烷基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基和氨基组成的组；R9选自由氢、任选取代的C1-4烷基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基、烷氧基和氨基组成的组；Y选自由-O-、-S-和-NR10-组成的组；R10选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基、(C3-6环烷基)C1-4烷基、芳烷基、(烷氧基羰基)烷基、-C(＝O)R11、-SO2R12、-C(＝O)-OR13和-C(＝O)-NR14aR14b组成的组；R11选自由任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；R12选自由任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；R13选自由任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、任选取代的3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；R14a和R14b各自独立地选自由氢、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基和芳烷基组成的组；或者R14a和R14b与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的4元至8元杂环基；是稠合的噻吩基或稠合的苯基基团，其中稠合的苯基基团另外被R15取代；R15选自由氢、卤素、C1-4烷基和烷氧基组成的组；B选自由以下组成的组：L选自由亚烷基、亚杂烷基、-A-(CH2)m-W-(CH2)n-、-(CH2)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-和-(CH2)m-W-[(CH2)w-O]x-(CH2)v-组成的组；或者L不存在；A选自由5元亚杂芳基和6元亚杂芳基组成的组；或者A不存在；W选自由亚苯基、5元亚杂芳基、6元亚杂芳基、亚杂环基和亚环烷基组成的组；m是0、1、2、3、4、5、6或7；n是0、1、2、3、4、5、6、7或8；u是0、1、2或3；v是1、2、3或4；每个w独立地为2、3或4；x是2、3或4；X选自由-C≡C-、-CH2-、-O-、-N(R2c)-、-C(＝O)N(R2d)-、-N(R2e)C(＝O)CH2O-和-N(R2f)C(＝O)CH2N(R2g)-组成的组；或者X不存在；其中，-N(R2e)C(＝O)CH2O-和-N(R2f)C(＝O)CH2N(R2g)-的羧酰胺氮原子和-C(＝O)N(R2d)-的碳原子与L连接；R2c、R2d、R2e、R2f和R2g各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组；Z选自由-CH2和-C(＝O)-组成的组；R5选自由氢、甲基和氟组成的组；A1选自由-C(R16a)＝和-N＝组成的组；A2选自由-C(R16b)＝和-N＝组成的组；A3选自由-C(R16c)＝和-N＝组成的组；R16a选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；R16b选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组；并且R16c选自由氢、卤素和C1-4烷基组成的组。2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其具有式II：3.根据权利要求1或2所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R3a和R3b是氢。4.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1是C1-4烷基。5.根据权利要求4所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R1是甲基。6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R2a和R2b各自独立地选自由氢和C1-4烷基组成的组。7.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其具有式III：8.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其具有式IV：其中R2a是C1-4烷基。9.根据权利要求6所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其具有式V：其中R2a是C1-4烷基。10.根据权利要求1-9中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R4选自由卤素、C1-4烷基、任选的C2-4烯基、任选取代的C2-4炔基、芳烷基、任选取代的C6-14芳基、任选取代的C3-12环烷基、3元至14元杂环基、任选取代的5元至14元杂芳基组成的组。11.根据权利要求10所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R4是芳烷基。12.根据权利要求1-11中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中Y是-O-。13.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其具有式VI：其中：R2a选自由氢和C1-3烷基组成的组；并且R17a和R17b各自独立地选自由氢、C1-4烷基、卤代烷基、C1-4烷氧基和卤素组成的组。14.根据权利要求13所述的化合物，或其药学上可接受的盐或水合物，其中R17a和R17b各自独立地选自由氢和卤素组成的组。15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是C1-12亚烷基。16.根据权利要求15所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由-CH2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2(CH2)2CH2-、-CH2(CH2)3CH2-、-CH2(CH2)4CH2-、-CH2(CH2)5CH2-和-CH2(CH2)6CH2-组成的组。17.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是3元至12元亚杂烷基。18.根据权利要求17所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中：L是-(CH2)oO-(CH2CH2O)p-(CH2)q-；o是1、2或3；p是0、1、2、3、4或5；并且q是1、2或3。19.根据权利要求18所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L选自由以下组成的组：-CH2OCH2CH2--CH2CH2OCH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2--CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-、-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-、-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2CH2-和-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-。20.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中L是-(CH2)m-W-(CH...

【专利技术属性】
技术研发人员：王绍梦，胡杨，秦冲，徐福明，胡建涛，周冰，陈舟，爱斯特尔·费尔南德斯萨拉斯，白龙川，堂娜·麦凯克伦，
申请(专利权)人：密执安大学评议会，
类型：发明
国别省市：美国,US