三嗪类IDH抑制剂甲磺酸盐的晶型制造技术

本发明专利技术属于医药化学领域，涉及IDH抑制剂的甲磺酸盐的晶型及其制备方法，具体涉及式(I)的(S)‑3‑(三氟甲基)‑1‑(4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑醇的甲磺酸盐的晶型及其制备方法，所述的甲磺酸盐晶型可用于制备治疗癌症的药物，

Crystal Forms of Triazine IDH Inhibitors Methylsulfonate

【技术实现步骤摘要】
三嗪类IDH抑制剂甲磺酸盐的晶型
本专利技术属于医药化学领域，具体涉及(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇甲磺酸盐的晶型及其制备方法与用途。
技术介绍
异柠檬酸脱氢酶(isocitratedehydrogenase，IDH)是三羧酸循环的限速酶，其家族包括IDH1、IDH2和IDH3三个成员，借助NAD+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸，辅酶I)或NADP+(烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，辅酶II)作为辅助因子，催化异柠檬酸的氧化脱羧反应生成α-酮戊二酸(α-KG)，同时分别生成NADH(还原型辅酶I)或NADPH(还原型辅酶II)。IDH同工酶有以下三种形式：依赖NADP的胞质的IDH1和线粒体的IDH2，依赖NAD的线粒体IDH3。IDH1基因位于染色体2q33.3，定位于细胞质和过氧化物酶体中；IDH2基因位于染色体15q26.1，定位于细胞线粒体。已经在多种癌症中鉴别出IDH2突变，所述癌症例如神经胶质瘤、多形性成胶质细胞瘤、急性髓性白血病(AML)等。IDH2的突变包括R140和R172等，这些突变发生在活性位点的关键残基处或附近(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。研究表明存在于癌细胞中的IDH2的突变导致所述酶具有催化α-酮戊二酸NAPH-依赖性还原为R(-)-2-羟基戊二酸(2-HG)的新的能力。已经在包含突变的肿瘤中检测到高水平的2-HG。例如，已经在患有含突变IDH的AML的患者的血浆中检测到高水平的2-HG(参见S.Gross等人,J.Exp.Med.,2010,207(2),339)。认为IDH2突变导致的高水平2-HG的产生促成癌症的形成和发展(参见L.Dang等人,Nature,2009,462,739-44)。因此，对突变型IDH2及其新生活性的抑制作为以突变型IDH2的存在为特征的癌症治疗进入药物研究人员视野。研制一种安全有效的IDH抑制剂成为治疗癌症的重要方式。
技术实现思路
本专利技术的专利技术人发现了一种三嗪类IDH抑制剂，该抑制剂的化合物结构如下式(I)所示，其化学名称为(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇(以下简称“式(I)化合物”)：本专利技术的专利技术人研究发现，式(I)化合物或其水合物、溶剂合物或结晶对IDH2具有好的抑制活性，非常有希望成为疗效更高、副作用更小的癌症治疗剂。本领域技术人员知道，药用活性化合物的晶型结构往往影响其化学稳定性、溶解度等性质，因此需要深入研究寻找适合药用的晶型。本专利技术的目的是提供一种水溶性好、生物利用度高、稳定性高的三嗪类IDH抑制剂的甲磺酸盐的晶型。具体地说，本专利技术提供一种如式(I)所示的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的甲磺酸盐晶型，本专利技术的专利技术人对式(I)化合物的甲磺酸盐晶型进行了核磁共振氢谱(1H-NMR)、X-射线粉末衍射、差示扫描热分析(DSC)以及热重分析(TGA)检测。本专利技术一方面提供式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A，1H-NMR谱显示本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A结构中(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇与甲磺酸的摩尔比为约1:0.99。在一些实施方案中，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱，参见图1，使用Cu-Ka辐射，以2θ角度表示X-射线粉末衍射图，其中在约7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、24.413±0.2处有特征峰。进一步地，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在约7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、24.413±0.2、25.672±0.2处有特征峰。再进一步地，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在约7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、20.015±0.2、21.020±0.2、22.119±0.2、22.898±0.2、24.413±0.2、25.67±0.2处有特征峰。更进一步地，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A的X-射线粉末衍射图谱在约7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、15.444±0.2、16.836±0.2、17.436±0.2、17.885±0.2、18.633±0.2、20.015±0.2、20.678±0.2、21.020±0.2、21.279±0.2、22.119±0.2、22.898±0.2、24.413±0.2、25.672±0.2、28.288±0.2、31.482±0.2、32.581±0.2、33.871±0.2处有特征峰。非限制性的，在一个具体的实施方案中，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。非限制性的，在一个具体的实施方案中，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A的DSC图谱(参见图2)显示在285.9℃(起点温度)有一尖锐的吸热峰。非限制性的，在一个具体的实施方案中，本专利技术式(I)化合物的甲磺酸盐晶型A具有如图2所示的热重分析(TGA)图谱。本专利技术提供一种所述的式(I)所示的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的甲磺酸盐晶型A的制备方法，包括将(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇与甲磺酸溶于有机溶剂中反应，析出结晶的步骤。在一些实施方案中，本专利技术提供一种所述的式(I)所示的(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的甲磺酸盐晶型A的制备方法，具体包括如下步骤：(1)将(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇与甲磺酸溶于有机溶剂中反应，析出结晶；和(2)过滤、洗涤、干燥。上述反应步骤(1)中对原料(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的存在形态没有特别限定，可以使用任意晶体或无定型固体。在一些优选的实施方案中，上述反应步骤(1)中原料(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(S)‑3‑(三氟甲基)‑1‑(4‑(6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)‑6‑(2‑(三氟甲基)吡啶‑4‑氨基)‑1,3,5‑三嗪‑2‑基)吡咯烷‑3‑醇的甲磺酸盐晶型A，其特征是X‑射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、24.413±0.2处有特征峰。

【技术特征摘要】
2018.01.19 CN 20181005125821.一种(S)-3-(三氟甲基)-1-(4-(6-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6-(2-(三氟甲基)吡啶-4-氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)吡咯烷-3-醇的甲磺酸盐晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、24.413±0.2处有特征峰。2.根据权利要求1所述的晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、24.413±0.2、25.672±0.2处有特征峰。3.根据权利要求2所述的晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、17.885±0.2、20.015±0.2、21.020±0.2、22.119±0.2、22.898±0.2、24.413±0.2、25.672±0.2处有特征峰。4.根据权利要求2所述的晶型A，其特征是X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在7.725±0.2、8.934±0.2、13.193±0.2、15.444±0.2、16.836±0.2、17.436±0.2、17.885±0.2、18.633±0.2、20.015±0.2、20.678±0.2、21.020±0.2、21.279±0.2、22.119±0.2、22.898±0.2、24.413±0.2、25.672±0.2、28.288±0.2、31.482±0.2、32.581±0.2、33.871±0.2处有特征峰。5.根据权利要求1-4任意一项所述的晶...

【专利技术属性】
技术研发人员：赵立文，张瑾，陈程，许成龙，王成，
申请(专利权)人：南京圣和药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32