疏水性组织粘着剂制造技术

提供适用作组织密封剂和粘着剂的预聚物以及其制造和使用方法。所述预聚物具有流动特征以使得其可以经由注射器或导管施用但具有足够的粘性以保留在施用部位处适当位置并且不会从组织流出。所述预聚物还具有足够的疏水性以抵抗被体液清除。所述预聚物在体液中是稳定的；即，所述预聚物不会在不存在有意施加以引发交联的刺激的情况下在体液中自发交联。在交联后，所述粘着剂在血液和其它体液存在下展现显著粘着强度。所述粘着剂具有能够抵抗下方组织移动的足够的弹性。所述粘着剂可以提供止血密封。所述粘着剂是生物可降解和生物相容的，引起极小的炎症反应。

Hydrophobic Tissue Adhesive

【技术实现步骤摘要】
疏水性组织粘着剂关于联邦政府资助的研究或开发的声明本专利技术在政府支持下在由美国国家卫生研究院(NationalInstitutesofHealth)授予的协议号GM086433和DE013023下进行。政府拥有本专利技术的某些权利。
本专利技术在手术胶和粘着剂，尤其可以用于心腔和主要血管中的那些的领域中。相关申请案的交叉参考本申请案要求2014年1月8日递交的标题为“疏水性组织粘着剂、其制造方法以及使用方法(HydrophobicTissueAdhesives,MethodsofMaking,andMethodsofUsingThereof)”的第61/924,864号美国临时申请案和2013年5月24日递交的标题为“疏水性组织粘着剂、其制造方法以及使用方法”的第61/827,240号美国临时申请案的优先权和权益。
技术介绍
心血管缺陷是儿童中最常见的先天缺陷并且是一岁以下婴儿的主要死因。因为大多数先天性心血管缺陷是结构性的，涉及心腔、瓣膜或大血管异常，所以需要手术干预来修复孔洞，重新连接异常的血管并且重建瓣膜以实现正常生理机能。还需要手术来治疗成人中的获得性心血管疾病，包括退行性或风湿性心脏病的继发性瓣膜病变、心肌梗塞后心室间隔或游离壁破裂以及主动脉剥离。打开心脏手术通常依赖于缝合型封闭或心血管结构的附接；然而，由于幼小婴儿组织和患病/受损成人组织的脆弱性，这可能有技术挑战，导致更长的手术时间，增加出血或开裂的并发情况的风险，并且因此导致更坏的结果。此外，打开心脏手术需要心肺旁路(CPB)，其可能具有显著不良作用，包括炎症反应和潜在的神经并发症。尽管最近已经出现基于导管的用于封闭心脏缺陷(例如心房和心室间隔缺陷(ASD和VSD))的介入治疗，其致力于减少程序的侵袭性，但仍存在在跳动的心脏内部紧固装置的主要挑战。用于基于导管的心脏间隔缺陷的封闭的装置的固定当前依赖于夹持组织的机械手段。这可能对关键结构，如心脏瓣膜或特殊的传导组织造成损伤。此外，如果缺陷周围存在不充分的组织边缘，那么假体可能移位，损坏相邻结构并且还留下残余缺陷，限制装置施用。因此，此类方法仅可以在筛选的患者中施用，取决于缺陷的解剖学位置和几何形状。快速固化的柔软并且柔性的组织粘着剂具有显著粘着强度，并且在血液存在下起作用，提供潜在解决方案。其可以在无需机械截留或固定的情况下用于将组织表面附接在一起或将假体装置连接到组织上，从而避免组织挤压和侵蚀，并且也可以用于微创手术程序中。此类材料可以潜在地在极小疤痕和损伤的情况下用于较广范围的应用中，不仅用于微创心脏修复，还用于修复柔软组织。举例来说，在血管手术中，基于缝合的吻合术不会总是产生瞬时止血密封，并且可能在易形成血栓的内皮中产生不规则性。此外，永久缝合线的存在可能引起外来身体反应，伴随其它炎症和修复部位处的疤痕，其可能提高后期血管闭塞的风险。组织粘着剂可以在瞬时密封和极小疤痕或组织损伤的情况下实现此类修复。理想的组织粘着剂，尤其用于心血管和/或胃肠应用，应具有以下特性：(1)固化前低粘度或液体状特性以使得能够容易施用到所需区域，(2)被体液清除最少并且仅在需要时活化以促进在微创程序期间的植入装置的递送和再定位，(3)显著粘着强度，尤其在血液和/或其它体液存在下，(4)抵抗由与高移动性组织(例如心脏收缩或大血管脉动)粘着时的机械负荷的能力，(5)形成止血密封的能力，(6)极小炎症反应，以及(7)生物可分解性，其对于儿科应用是尤其重要的，因为不断生长的身体中的异物的长期结果是不确定的。不幸的是，当前临床上可获得的粘着剂，如医用级氰基丙烯酸酯(CA)或纤维蛋白密封剂在动态条件下容易地被清除，有毒并且因此无法在内部使用，和/或在生理条件下展现较弱粘着和/或物理强度，以使得其无法耐受心腔和主要血管内部的力。此外，这些粘着剂中的许多展现使得装置的精细调整或再定位极其困难的活化特性。此外，许多研发中的粘着剂仅经由与组织表面处的官能团的化学反应实现组织粘着性，并且因而在血液存在下变得无效。已研究氰基丙烯酸酯的替代物。贝廷格(Bettinger)等人的第8,143,042号美国专利描述可以用于多种应用的生物可降解弹性体，如手术胶。所述弹性体通过使含有可交联官能团(如丙烯酸酯基团)的预聚物交联来制备。所述预聚物的分子量可以在约300道尔顿与75,000道尔顿之间。'042专利公开了丙烯酸酯化程度可以在0.3到0.8范围内变化，并且将“较低丙烯酸酯化程度”限定为0.31，并且将“较高丙烯酸酯化程度”限定为0.41。交联密度可以影响交联/固化的聚合物的机械特性和/或粘着强度。'042专利公开了当其中所描述的预聚物用作手术胶或密封剂时，经固化的聚合物中的交联密度，即，对应预聚物主链上活化官能团的百分比优选较低，低于1％，以增加游离羟基的数目并且使得产物极具粘性。'042专利公开了需要增加聚合物上的游离羟基的数目以提高聚合物的粘性。这表明，与所属领域中许多其它粘着剂一样，'042专利中所公开的聚合物的粘着性的主要机制是聚合物上的官能团(例如游离羟基)与其所施用的组织之间的化学相互作用。这种类型的化学相互作用在体液，尤其血液存在下变得无效(阿奇(Artzi)等人,先进材料(Adv.Mater.)21,3399-3403(2009))。类似地，马达维(Mahdavi)等人,PNAS,2008,2307-2312描述了具有含醛官能团的氧化葡聚糖(DXTA)的薄层的纳米图案化弹性PGSA聚合物以通过促进DXTA中的末端醛基与组织蛋白质中的氨基之间的共价交联来提高粘着剂的粘着强度。主要基于固化过程期间所产生的自由基与组织的官能团之间的共价键结的这一粘着性机制具有若干限制。使用具有反应性化学物质的粘着剂需要在施用预聚物之前干燥组织表面，其使得如在紧急程序期间在心脏应用中的用途极具挑战性。另外，反应性化学物质可以使蛋白质或组织变性并且促进非所需免疫反应，如可能导致粘着剂排斥反应的局部炎症。此外，仅键结到组织表面的反应性化学物质将因为界面将较不同而可能具有较低粘着性，并且因而胶与组织之间的界面处的机械特性将存在失配。需要一种改进的组织密封剂/粘着剂，其可以容易地施用到所需部位，在固化/交联之前保留在所需部位处适当位置，不会被体液清除，是生物相容的(无毒的)，并且甚至在如血液的体液存在下展现较强粘着力，如心腔和主要血管内部遇到的那些。因此，本专利技术的目标是提供改进的组织密封剂/粘着剂，其可以容易地施用到所需部位并且在固化/交联之前保留在所需部位处适当位置并且不会被体液清除。本专利技术的另一个目标是提供生物相容的(无毒的)这些改进的组织密封剂/粘着剂。本专利技术的又一个目标是提供展现较强粘着力并且耐受(如心腔和主要血管内部遇到的那些机械破坏)的的这些改进的组织密封剂/粘着剂。本专利技术的其它目标是提供这些改进的组织密封剂/粘着剂的制造方法以及改进的组织密封剂/粘着剂的使用方法。
技术实现思路
描述了适用作组织密封剂和粘着剂的预聚物以及其制造和使用方法。预聚物具有流动特征以使得其可以经由注射器或导管施用到所需区域(例如相对较低粘度)，但具有足够的粘性以保留在施用部位处适当位置并且不会从组织流出。预聚物还具有足够的疏水性以抵抗被体液，如血液清除。这在微创本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种包含疏水性预聚物的手术胶，其中所述疏水性预聚物包含多个活化官能团，所述官能团可以反应或被反应以通过暴露于刺激形成交联，其中所述刺激选自由光、热量和化学引发剂组成的组；其中聚合主链上的所述活化官能团的百分比大于1％，优选大于5％，更优选大于10％，更优选大于25％，最优选大于40％或更大，其中体液不会引发所述预聚物的交联，其中固化时的所述预聚物具有至少约1％或更大的交联密度，其中所述预聚物的重均分子量小于20,000道尔顿，并且其中所述预聚物的粘度为0.5至100Pa·s。

【技术特征摘要】
2013.05.24 US 61/827,240;2014.01.08 US 61/924,8641.一种包含疏水性预聚物的手术胶，其中所述疏水性预聚物包含多个活化官能团，所述官能团可以反应或被反应以通过暴露于刺激形成交联，其中所述刺激选自由光、热量和化学引发剂组成的组；其中聚合主链上的所述活化官能团的百分比大于1％，优选大于5％，更优选大于10％，更优选大于25％，最优选大于40％或更大，其中体液不会引发所述预聚物的交联，其中固化时的所述预聚物具有至少约1％或更大的交联密度，其中所述预聚物的重均分子量小于20,000道尔顿，并且其中所述预聚物的粘度为0.5至100Pa·s。2.根据权利要求1所述的手术胶，其中所述预聚物可经由具有14-20，优选16-18，更优选16-18的规格的注射器针头注射。3.根据权利要求1或权利要求2所述的手术胶，其中所述预聚物的分子量是1000道尔顿到10,000道尔顿，优选2,000道尔顿到约10,000道尔顿，更优选3,000道尔顿到10,000道尔顿，再进一步更优选5,000道尔顿到10,000道尔顿。4.根据权利要求1到3中任一权利要求所述的手术胶，其中：(i)所述预聚物上的所述多个活化官能团为丙烯酸酯基团；(ii)每摩尔所述聚合主链的所述活化官能团的摩尔是0.2到0.9，优选0.3到0.8，更优选0.4到0.6，最优选0.5；和/或(iii)其中所述预聚物的粘度是1.0到50Pa·s，更优选2.0到40Pa·s，最优选2.5到25Pa·s。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的手术胶，其中所述聚合物是具有式(-A-B-)n的聚酯，其中A衍生自在交联之前包含一个或丙烯酸酯基团的经取代或未经取代的多元醇部分，B衍生自经取代或未经取代的二酸，以及n表示大于1的整数。6.根据权利要求5所述的手术胶，其中A选自由三醇、四醇以及更高级多元醇组成的群组，任选地其中A是三醇，进一步任选地所述三醇是丙三醇。7.根据权利要求5或权利要求6所述的手术胶，其中所述二酸是脂肪族二酸,任选地其中所述二酸选自由以下组成的群组：戊二酸(5个碳)、己二酸(6个碳)、庚二酸(7个碳)、辛二酸(8个碳)、壬二酸(九个碳)、具有超过10个碳的二酸、具有超过15个碳的二酸、具有超过20个碳的二酸以及具有超过25个碳原子的二酸，任选地其中所述二酸是癸二酸。8.根据权利要求5到7中任一权利要求所述的手术胶，其中所述丙烯酸酯包含其中，R1表示甲基或氢。9.一种由根据权利要求1到8中任一权利要求所述的手术胶制备的交联聚酯。10.根据权利要求9所述的交联聚酯，其中对湿润衬底的粘着性比未交联聚酯大至少1.5倍，任选地其中所述湿润衬底是组织。11.根据权利要求9或权利要求10所述的交联聚酯，其中所述聚合物仅在交...

【专利技术属性】
技术研发人员：J·M·卡普，P·德尔尼多，N·朗，R·S·兰格，M·J·M·N·佩雷拉，Y·李，
申请(专利权)人：麻省理工学院，儿童医学中心公司，布里格姆及妇女医院股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US