一种栀子苷在缓解糖皮质激素副作用方面的应用制造技术

本发明专利技术属于化合药物领域，涉及一种栀子苷在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途。本发明专利技术化合物在减轻糖皮质激素类药物副作用方面的分子作用机制，对于开发新的药物具有重要的临床意义。

【技术实现步骤摘要】
一种栀子苷在缓解糖皮质激素副作用方面的应用
本专利技术涉及一种天然化合物在缓解糖皮质激素副作用方面的应用。
技术介绍
自1949年P.Hench、E.Kendal和T.Reichstein首次在Annalsoftherheumaticdiseases杂志上报道了运用糖皮质激素类药物治疗风湿性关节炎以来，糖皮质激素类药物以其优良的抗炎活性及免疫抑制作用在临床上广泛运用于炎症、自身免疫性疾病及器官移植中。有报道表明，在美国约有1％的人口正在接受糖皮质激素的长期治疗，社区人群中进行口服糖皮质激素治疗的比例在0.5％-0.9％之间(其中65％为女性)，而该比例在≥50岁的女性人群中则高达2.7％；在涵盖了10个国家的女性骨质疏松症研究中，日常随访的60393名绝经期后女性中约有4.6％的女性正在接受糖皮质激素的治疗。目前临床上使用糖皮质激素治疗的主要原因包括炎症性、风湿性疾病(如风湿性关节炎，多肌痛)、呼吸系统疾病(哮喘症、慢性阻塞性肺病)等。尽管糖皮质激素类药物具有良好的药理活性且在临床上应用广泛，但其在长期应用后的副作用却不容小觑。糖皮质激素类药物的副作用主要表现在以下几方面：(1)肥胖与库欣综合征；(2)抑制下丘脑-垂体-肾上腺轴功能；(3)高血脂与高血糖；(4)对心血管系统的影响；(5)对中枢神经系统的影响；(6)骨质疏松与骨坏死。此外，糖皮质激素能影响骨骼肌的分解代谢并最终导致肌病。而口服糖皮质激素治疗大约会增加患者发生上消化道出血或穿孔事件两倍的风险。因此，临床上应尽量避免口服糖皮质激素与阿司匹林等非甾体抗炎药同时使用。后囊下白内障也是一种在长期运用糖皮质激素治疗后的不良反应之一，这种疾病与糖尿病关系密切但并不与年龄相关；此外，皮质性白内障的发生也与糖皮质激素的使用有关。Runx2是Runt相关转录因子2，属于Runt相关转录因子家族。Runx2能够上调Col1α1、OPN、BSP、OCN等多种骨基质蛋白基因的表达。研究者运用Runx2-/-小鼠研究Runx2在成骨分化中的作用，发现Runx2-/-小鼠丧失了有效分化出成骨细胞的能力，其骨膜内和软骨内骨化现象消失，结果表明Runx2缺失会抑制成骨细胞的成骨分化从而导致机体发生骨化障碍。Osteopontin(OPN)作为成骨细胞的表型之一，在骨基质的矿化和吸收中都发挥着重要作用。体外研究表明，OPN能诱导成骨细胞的分化并促进矿化组织的重建，是成骨细胞分化成熟的标志之一。Osterix(Osx)是另一种成骨细胞特异性转录因子，是一种经典的成骨细胞标记物，Osx可以促进前成骨细胞分化成成熟成骨细胞和骨细胞。Runx2可以通过与Runx2结合元件直接相互作用激活Osx启动子，Runx2是Osx的上游控制器。目前已有研究表明，超生理剂量的糖皮质激素能显著抑制Runx2基因与蛋白的表达，从而发挥抑制成骨分化的效应。糖皮质激素所致的以快速骨量丢失为特征的糖皮质激素性骨质疏松(GIOP)是糖皮质激素类药物普遍存在的严重不良反应之一。糖皮质激素性骨质疏松作为仅次于女性绝经后骨质疏松和衰老性骨质疏松的第三大病理性骨量丢失疾病，其占骨质疏松发病总人数的比例高达20％。目前用于治疗GIOP的药物主要有双磷酸盐类(利塞膦酸盐，唑来膦酸等)、维生素D及钙剂、特里帕肽等。虽然上述药物在治疗GIOP方面确实有一定疗效，但依然存在着适用人群受限、给药频繁、耐药、治疗成本高昂、副作用较多等问题。因此，寻找治疗GIOP疗效更显著、副作用更小、来源更广泛、适用人群更广的药物是目前治疗GIOP研究的一个重要方向。栀子是药食两用的传统中药，药用栀子是茜草科植物的干燥成熟果实。栀子中含有40余种生理活性物质，有效成分为环烯醚萜类物质，而栀子苷是其活性最高的成分之一。栀子苷具有抗炎，抗氧化和抗肿瘤活性等多种药理作用。作为一种资源丰富且天然的无毒化学物，栀子苷具有极高的药用和食用价值及广泛的应用前景。本专利技术的专利技术人经过创造性劳动，发现了本专利技术化合物在减轻糖皮质激素类药物副作用方面的分子作用机制，对于开发新的药物具有重要的临床意义。
技术实现思路
在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途：在一方面，本专利技术涉及缓解糖皮质激素副作用的治疗方法，所述方法包括向受试者施用有效量的式I所示化合物，或其药学上可接受的盐或酯，或其药学上可接受的前药。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节Runx2表达实现，优选通过促进Runx2表达实现，尤其是在糖皮质激素存在下促进Runx2表达实现，例如通过促进Runx2mRNA表达，或者促进Runx2的蛋白表达。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节Osteopontin(OPN)蛋白表达实现，优选通过促进OPN蛋白表达实现，尤其是在糖皮质激素存在下促进OPN蛋白表达实现。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节Osterix(Osx)蛋白表达实现，优选通过促进Osx蛋白表达实现，尤其是在糖皮质激素存在下促进Osx蛋白表达实现。根据前述任一方面，所述缓解糖皮质激素副作用通过缓解糖皮质激素导致的ERK磷酸化抑制实现，优选通过升高ERK的磷酸化水平实现，尤其是在糖皮质激素存在下升高ERK的磷酸化水平实现。根据前述任一方面，糖皮质激素副作用选自：肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障中的至少一种。根据前述任一方面，糖皮质激素选自泼尼松、甲泼尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、泼尼松龙、氢化可的松、地塞米松。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于治疗地塞米松造成的Runx2表达抑制相关疾病的药物中的用途。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于治疗地塞米松造成的OPN表达抑制相关疾病的药物中的用途。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于治疗地塞米松造成的Osx表达抑制相关疾病的药物中的用途。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于治疗地塞米松造成的ERK磷酸化抑制相关疾病的药物中的用途。根据前述任一方面，所述疾病选自肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于缓解由地塞米松诱导的成骨细胞矿化结节形成阻抑的药物中的用途。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于调节Runx2表达的试剂中的用途，优选升高Runx2的表达，尤其是在糖皮质激素存在下促进Runx2表达。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于调节OPN蛋白表达的试剂中的用途，优选升高OPN蛋白表达，尤其是在糖皮质激素存在下促进OPN蛋白表达。在一方面，本专利技术涉及式I所示化合物在制备用于调节ERK磷酸化的试剂中的用途，优选升高ERK的磷酸化水平，尤其是在糖皮质激素存在下升高ERK的磷酸化水平。在一方面，本专利技术涉及治疗Runx2表达抑制相关疾病、OPN蛋白表达抑制相关疾病、ERK磷酸化抑制相关疾病的方法，所述方法包括本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途：

【技术特征摘要】
1.式I所示化合物或其药学上可接受的盐，或酯，或前药在制备缓解糖皮质激素副作用方面的药物中的用途：2.根据权利要求1的用途，所述缓解糖皮质激素副作用通过调节选自Runx2蛋白、OPN蛋白、和/或Osx蛋白的蛋白表达或调节ERK磷酸化实现，优选地，通过促进Runx2蛋白、OPN蛋白、和/或Osx蛋白表达或升高ERK的磷酸化水平实现。3.根据权利要求1或2的用途，所述糖皮质激素副作用选自：肥胖与库欣综合征、下丘脑-垂体-肾上腺轴功能抑制、抑郁症、记忆缺失、高血脂、高血糖、心血管系统疾病、骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制、消化道出血、皮质性白内障中的至少一种，优选骨骼肌的分解代谢、骨质疏松、股骨头坏死、成骨分化抑制中的至少一种，更优选骨质疏松或成骨分化抑制。4.式I所示化合物在制备用于治疗糖皮质激素造成的Runx2表达抑制相关疾病，或OPN表达抑...

【专利技术属性】
技术研发人员：徐道华，周晨慧，谢保城，吴佳欢，
申请(专利权)人：广东医科大学，
类型：发明
国别省市：广东,44