异喹啉并苯并二氮杂卓(IQB)-1(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[E]吲哚(CBI)二聚体制造技术

本文提供了异喹啉并苯并二氮杂卓(IQB)‑1(氯甲基)‑2,3‑二氢‑1H‑苯并[e]吲哚(CBI)二聚体、包含该二聚体的抗体‑药物偶联物和用于杀伤细胞和治疗疾病的应用方法。

Isoquinoline benzodiazepine (IQB) -1 (chloromethyl) -2,3-dihydro-1H-benzo [E] indole (CBI) dimer

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】异喹啉并苯并二氮杂卓(IQB)-1(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[E]吲哚(CBI)二聚体关于联邦政府资助的研究的声明无相关申请的引用本申请是要求于2016年10月10日提交的题为“异喹啉并-倍癌霉素二聚体(ISOQUINOLIDINO-DUOCARMYCINDIMERS)”的美国临时申请第62/406,077号和于2017年1月27日提交的题为“异喹啉并(ISOQUINOLIDINO)苯并二氮杂卓(IQB)-1(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[E]吲哚(CBI)二聚体”的美国临时申请第62/451,658号的申请日的权益的国际申请，为了所有目的将它们的全部内容通过引用并入本文。背景苯并二氮卓类已用作治疗剂。苯并二氮卓衍生物包括吡咯并苯并二氮杂卓。吡咯并苯并二氮杂卓二聚体作为DNA交联剂起作用，例如通过在DNA分子的小沟中结合来实现。它们中的某些已被建议作为治疗癌症的抗增殖剂。倍癌霉素(Duocarmycin)也已用作治疗剂。倍癌霉素结合DNA的小沟。它们在N3位置烷基化腺嘌呤。倍癌霉素的一般结构有两个关键组分-DNA烷基化单元，如1-(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚(CBI)，和非共价结合DNA的吲哚-2羰基单元。概述本专利技术提供了异喹啉并苯并二氮杂卓-1(氯甲基)-2,3-二氢-1H-苯并[e]吲哚(“IQB-CBI”)化合物及其使用方法。在一个方面，本文提供具有通式I的化合物：其中：·在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间显示的点状键独立地为单键或双键；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在双键时，–C(Ra)-是烯属的并具有取代基Ra，并且-N(Rb)-中的Rb不存在；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在单键时，–C(Ra)-为饱和的并除了Ra取代基之外还具有氢取代基，并且-N(Rb)-中的Rb存在；·Ra独立地为H或OH；·如果存在，则Rb为H、L-Rx或–L-Sc；·-L-Rx是与反应性部分Rx连接的连接基L，以及-L-Sc是与物质Sc连接的连接基L；其中L，当其自身时或当其与Rx或Sc组合时，是键或是具有1-200个选自C、N、O、S或卤素的非氢原子的部分，并且任选地引入醚、氧代、羧酰胺基、氨基甲酸乙酯基、支链、环状、不饱和、杂环、芳族或杂芳族部分；Rx是反应性部分；Sc是选自蛋白质、蛋白质的一部分、肽或核酸的靶标结合剂；·R2选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；·R3、R3’、R4、R4’、R6和R6’各自独立地选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者如果Y为N，则不存在；·R5或R5’中的每一个独立地为NH2、CO2H、H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-L-Rx或-L-Sc，或者如果Y为N，则不存在；·R7为H；·G’-Rb’选自OH、O-L、O-L-Rx、O-L-Sc、NH2、NH-L、NH-L-Rx或NH-L-Sc；·每个Y独立地为N或C；·每个D独立地为(CH2)n，其中n＝0-4，前提是至少一个D为(CH2)n，其中n＝1-4；·X1为如下所列式中的任一个：表I在通式I中与C和Cl键合的碳的C-C键可以以R或S形式存在，或者该组合物可以是外消旋混合物的一部分。在优选的实施方案中，IQB-CBI化合物具有S,S构型，并且优选地是立体异构体(stereoismetrically)纯的。在另一方面，本文提供了具有通式II结构的抗体-药物偶联物：其中：是抗体或抗体片段；W-RM是由W和Rx形成的连接部分，其中W是连接抗体/抗体片段的天然或非天然氨基酸残基的部分，Rx是琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、环辛炔基、氨基氧基、二磺酰基、磺酰基或异硫氰酸酯部分，使得W-RM是二硫化物、硫醇化的琥珀酰亚胺基、氨基取代的琥珀酰亚胺基、(环辛基)-1,4-三唑基、肟取代的N-聚糖、肟、取代的双-磺丙基、磺酰胺基、酰胺或硫代氨基甲酸酯部分；L是连接基；IQB-CBI是具有通式I结构的化合物：其中：·在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间显示的点状键独立地为单键或双键；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在双键时，–C(Ra)-是烯属的并具有取代基Ra，并且-N(Rb)-中的Rb不存在；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在单键时，–C(Ra)-为饱和的并除了Ra取代基之外还具有氢取代基，并且-N(Rb)-中的Rb存在；·Ra独立地为H或OH；·如果存在，则Rb为H或-L-；·-L-是连接基L，其中L是键或是具有1-200个选自C、N、O、S或卤素的非氢原子的部分，并且任选地引入醚、氧代、羧酰胺基、氨基甲酸乙酯基、支链、环状、杂环、芳族或杂芳族部分；·R2选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；·R3、R3’、R4、R4’、R6和R6’各自独立地选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者如果Y为N，则不存在；·R5或R5’中的每一个独立地为NH2、CO2H、H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-L-、-L-Rx或-L-Sc，或者如果Y为N，则不存在；·R7为H；·G’-Rb’选自OH、O-L、O-L-Rx、O-L-Sc、NH2、NH-L、NH-L-Rx或NH-L-Sc；·每个Y独立地为N或C；·每个D独立地为(CH2)n，其中n＝0-4，前提是至少一个D为(CH2)n，其中n＝1-4；·X1为选自下列式的间隔基团：Rb、R5、R5’和G’-Rb’中的至少一个包含–L–。在优选的实施方案中，通式II的抗体-药物偶联物具有以下结构：其中：是抗体或抗体片段；W-RM是由W和Rx形成的连接部分，其中W是连接抗体/抗体片段的天然或非天然氨基酸残基的部分，Rx是琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、环辛炔基、氨基氧基、二磺酰基、磺酰基或异硫氰酸酯部分，使得W-RM是二硫化物、硫醇化的琥珀酰亚胺基、氨基取代的琥珀酰亚胺基、(环辛基)-1,4-三唑基、肟取代的N-聚糖、肟、取代的双-磺丙基、磺酰胺基、酰胺或硫代氨基甲酸酯部分；L是连接基L；其中连接基L是键或是具有1-200个选自C、N、O、S或卤素的非氢原子的部分，并且任选地引入醚、氧代、羧酰胺基、氨基甲酸乙酯基、氨基酸、杂环、芳族或杂芳族部分；IQB-CBI是具有通式I结构的化合物：其中：·在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间显示的点状键独立地为单键或双键；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在双键时，–C(Ra)-是烯属的并具有取代基Ra，并且-N(Rb)-中的Rb不存在；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在单键时，–C(Ra)-为饱和的并除了Ra取代基之外还具有氢取代基，并且-N(Rb)-中的Rb存在；·Ra独立地为H或OH；·如果存在，则Rb为H或为与连接基L连接的键；·R2选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；·R3、R3’、R4、R4’、R6和R6’各自独立地选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者如果Y为N，则不存在；·R5或R5’中的每一个独立地为NH2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.通式I化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.10 US 62/406,077;2017.01.27 US 62/451,6581.通式I化合物：其中：·在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间显示的点状键独立地为单键或双键；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在双键时，所述–C(Ra)-是烯属的并具有取代基Ra，并且所述-N(Rb)-中的Rb不存在；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在单键时，所述–C(Ra)-为饱和的并除了所述Ra取代基之外还具有氢取代基，并且所述-N(Rb)-中的Rb存在；·Ra独立地为H或OH；·如果存在，则Rb为H、–L-Rx或–L-Sc；·-L-Rx是与反应性部分Rx连接的连接基L，以及-L-Sc是与物质Sc连接的连接基L；其中L是键或是具有1-200个选自C、N、O、S或卤素的非氢原子的部分，并且任选地引入醚、氧代、羧酰胺基、氨基甲酸乙酯基、杂环、芳族或杂芳族部分；Rx是反应性部分；Sc是选自蛋白质、蛋白质的一部分、肽或核酸的靶标结合剂；·R2选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；·R3、R3’、R4、R4’、R6和R6’各自独立地选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基，或者如果Y为N，则不存在；·R5或R5’中的每一个独立地为NH2、CO2H、H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、-L-Rx或-L-Sc，或者如果Y为N，则不存在；·R7为H；·G’-Rb’为OH、O-L、O-L-Rx、O-L-Sc、NH2、NH-L、NH-L-Rx或NH-L-Sc；·每个Y独立地为N或C；·每个D独立地为(CH2)n，其中n＝0-4，前提是至少一个D为(CH2)n，其中n＝1-4；·X1为选自如下的间隔基：2.如权利要求1所述的化合物，其中所述通式I化合物具有S,S立体化学。3.如权利要求1所述的化合物，其中Rb为–L-Rx或–L-Sc。4.如权利要求1所述的化合物，其中G’-Rb’为O-L、O-L-Rx、O-L-Sc、NH-L、NH-L-Rx或NH-L-Sc。5.如权利要求1所述的化合物，其中R2、R3、R3’、R4、R4’、R5、R5’、R6和R6’各自为H。6.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有下列化学结构中的任一个：7.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有通式IV的化学结构：8.如权利要求7所述的化合物，其中所述化合物具有选自如下的化学结构式：9.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有通式V的化学结构：10.如权利要求9所述的化合物，其中所述化合物具有选自如下的化学结构式：11.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自如下化学结构12.如权利要求1所述的化合物，其中L为具有如下结构的连接基：-YL-XAA-PEG-，其中：YL为将XAA的氨基酸单元与所述IQB单元连接的间隔基分子；XAA为具有1至12个氨基酸的氨基酸序列；以及PEG为具有如下结构的聚乙二醇部分：–(CH2CH2O)x–，其中x为1-50。13.如权利要求12所述的化合物，其中YL为选自如下的间隔基分子：14.如权利要求13所述的化合物，其中YL具有如下结构：15.如权利要求12所述的化合物，其中XAA为二肽、三肽、四肽、五肽、六肽、七肽、八肽、九肽、十肽、十一肽或十二肽序列。16.如权利要求15所述的化合物，其中XAA为二肽。17.如权利要求12所述的化合物，其中XAA单元中的每个氨基酸独立地选自精氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、半胱氨酸、硒代半胱氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丙氨酸、缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或瓜氨酸(Cit)。18.如权利要求12所述的化合物，其中XAA选自Ala-Val、Val-Ala和Val-Cit。19.如权利要求12所述的化合物，其中PEG为具有选自如下结构的聚乙二醇部分：–(CH2CH2O)x–、–HN–(CH2CH2O)x–C(O)–或–HN–(CH2CH2O)x–CH2CH2–C(O)–，其中x为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或15。20.如权利要求12所述的化合物，其中PEG为具有选自如下结构的聚乙二醇部分：–(CH2CH2O)x–、–HN–(CH2CH2O)x–C(O)–或–HN–(CH2CH2O)x–CH2CH2–C(O)–，其中x为8。21.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物选自如下化学结构：22.如权利要求1所述的化合物，其中G’-Rb’选自：23.具有通式II的结构的抗体-药物偶联物：其中：为抗体或抗体片段；W-RM是由W和Rx形成的连接部分，其中W是连接所述抗体/抗体片段的天然或非天然氨基酸残基的部分，Rx是琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基、环辛炔基、氨基氧基、二磺酰基、磺酰基或异硫氰酸酯部分，使得W-RM是二硫化物、硫醇化的琥珀酰亚胺基、氨基取代的琥珀酰亚胺基、(环辛基)-1,4-三唑基、肟取代的N-聚糖、肟、取代的双-磺丙基、磺酰胺基、酰胺或硫代氨基甲酸酯部分；L是连接基L；其中所述连接基L是键或是具有1-200个选自C、N、O、S或卤素的非氢原子的部分，并且任选地引入醚、氧代、羧酰胺基、氨基甲酸乙酯基、氨基酸、杂环、芳族或杂芳族部分；IQB-CBI是具有通式I结构的化合物：其中：·在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间显示的点状键独立地为单键或双键；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在双键时，所述–C(Ra)-是烯属的并具有取代基Ra，并且所述-N(Rb)-中的Rb不存在；ο当在–C(Ra)-和–N(Rb)-之间存在单键时，所述–C(Ra)-为饱和的并除了Ra取代基之外还具有氢取代基，并且所述-N(Rb)-中的Rb存在；·Ra独立地为H或OH；·如果存在，则Rb为H或为与连接基L连接的键；·R2选自H、OH、C1-C10烷基、C2-C10烯基或C2-C10炔基；·R3、R3’、R4、R4’、R6和R6’各自独立地...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰格塔·R·祖奴图拉，肖恩·W·史密斯，德米特里·珀金，西尔维娅·戴格瑞杜，山哲梵尼·高恩，
申请(专利权)人：塞勒兰特治疗公司，
类型：发明
国别省市：美国,US