用于治疗炎性疾病的组合物及其用途以及益生菌组合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况，尤其是消化道的炎性疾病、病症或病况如炎性肠病(IBD)和/或结肠直肠癌的方法中的组合物及其用途。本发明专利技术还涉及益生菌组合物和该组合物用于治疗胃肠病症的用途。

Compositions for the treatment of inflammatory diseases, their uses and probiotic compositions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗炎性疾病的组合物及其用途以及益生菌组合物专利
本专利技术涉及3-羟基丁酸(3-HB)或其盐，其用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况，特别是消化道的炎性疾病、病症或病况如炎症性肠病(IBD)和/或结肠直肠癌的方法。本专利技术还涉及包含本文所述组合物的益生菌组合物和该组合物用于治疗胃肠病症的用途。专利技术背景炎症是免疫系统的复杂反应，其涉及在感染、毒素暴露或细胞损伤部位的白细胞和血浆蛋白的积累和活化。虽然炎症在控制感染和促进组织修复中起到保护作用，但它也造成组织损伤和疾病。IBD，例如克罗恩病(Crohn'sdisease)和溃疡性结肠炎，伴有异常的肠炎性应答。不受控制的炎症也可以驱动肠中肿瘤发生，并且患有IBD的患者发生结肠直肠癌的风险增加。有报道提出细胞因子和蛋白质的特定网络参与调节炎症，特别是粘膜组织如肠粘膜的炎症，其参与疾病例如IBD的发病机理。迄今为止包括氨基水杨酸盐和类固醇的药物疗法提供了症状的改善，但未能阻止潜在的炎性过程，并且也没有改变病程。生物试剂例如抗体通过靶向炎性细胞因子或蛋白质为这些慢性疾病提供了替代治疗选项。促炎细胞因子TNF-α是在炎症中，具体是在肠炎症中，起关键作用的细胞因子的实例(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。TNF-α活化成纤维细胞，刺激促炎细胞因子的产生和血管生成，诱导上皮细胞的死亡，介导T细胞抵抗细胞凋亡以及诱导恶病质。抗TNF-α试剂已经成为许多工作的焦点，临床上已经批准许多试剂用于治疗炎性疾病，如银屑病、克罗恩病和类风湿性关节炎(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。实例包括单克隆抗体英夫利昔单抗(infliximab)阿达木单抗(adalimumab)培化舍珠单抗(certolizumabpegol)和戈利木单抗(golimumab)IL-12和IL-23也在炎症中起作用，并且具体地与肠炎症相关(Teng,M.W.L.,etal.(2015)NatureMedicine；21:719–729)。在患有克罗恩病的患者的发炎粘膜中诱导IL-12和IL-23。IL-12诱导1型辅助T(TH1)细胞，并且发现克罗恩病与TH1应答相关。已经在克罗恩病和溃疡性结肠炎中鉴定出17型辅助T(TH17)细胞应答，并且IL-23作为TH17细胞的活化剂是熟知的。IL-12和IL-23共有一个亚基(p40)，市售药物乌司奴单抗(ustekinumab)靶向该亚基，并被批准用于克罗恩病。Risankizumab特异性针对IL-23独有的p19亚基，并且2期数据表明其对克罗恩病的疗效(Neurath,M.F.(2017)NatureReviewsGastroenterology&Hepatology；14:269–278)。其它用于治疗炎性疾病，例如银屑病、银屑病关节炎、强直性脊柱炎和类风湿性关节炎的抗IL-23试剂正在临床开发中。促炎细胞因子IL-6也在炎症中起作用，并且具体地与肠炎症相关(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。IL-6活化T细胞并防止细胞凋亡，诱导巨噬细胞活化，招募免疫细胞，活化急性期蛋白，诱导上皮细胞增殖以及促进肿瘤生长(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。正在研发的抗IL-6药物(例如托珠单抗(tocilizumab))已显示治疗克罗恩病的早期临床疗效。在IBD患者中，诱导IL-6和其激动性可溶性受体sIL-6R，并介导T细胞的活化及其对细胞凋亡的抗性。IL-6阻断在实验性结肠炎中是有效的(Neurath,M.F.(2017)NatureReviewsGastroenterology&Hepatology；14:269–278)。用于治疗炎性疾病，例如类风湿性关节炎的抗IL-6试剂也在临床开发中，并且已被批准用于癌症疗法。显示阻断IL-1β活性通过损害巨噬细胞依赖性IL-6的分泌从而减少小鼠的肿瘤发生。缺失IL-1β转化酶(ICE，也成为胱天蛋白酶(caspase)1)—一种将IL-1β和IL-18切割成活性细胞因子的酶—保护小鼠免受葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎，这表明阻断IL-1家族成员可能与治疗慢性肠炎症有关(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。IL-10抑制抗原递呈细胞和T细胞产生促炎细胞因子，并在调节性T细胞中诱导STAT3信号通路。IL-10参与炎性疾病，特别是肠炎症如结肠炎。例如，IL-10的缺失与IBD相关(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。TGF-β1由小鼠和人肠中的许多免疫和非免疫细胞产生，并且两种TGF-β1受体(I型和II型)几乎在所有肠细胞中表达。TGF-β1抑制效应T细胞和巨噬细胞的活化和功能，并有助于表达Foxp3的调节性T细胞(Fantini,M.C.,etal.(2004)JImmunol；172:5149-5153)和TH17细胞的外周分化。它还为参与炎性应答的白细胞和其他细胞提供趋化梯度，并且一旦它们被活化即抑制细胞。TGF-β1抑制基质细胞产生细胞外基质降解蛋白酶，同时刺激这些这些细胞产生胶原蛋白，并促进上皮细胞边集(margination)。TGF-β1是参与粘膜免疫球蛋白A(IgA)产生的主要细胞因子。与小鼠炎症模型产生的数据一致的是，在正常、肠粘膜细胞或外植体培养物中用中和抗体阻断内源性TGF-β1的活性，增强炎性分子的诱导，而用重组TGF-β1刺激正常肠免疫细胞，消除炎性信号。Mongersen是一种正在研发的用于治疗克罗恩病的药物。Mongersen通过敲低TGF-β1的抑制剂(Smad7)恢复TGF-β1的活性，从而导致小鼠中炎性通路的抑制和结肠炎的消除(Ardizzone,S.,etal.(2016)TherAdvGastroenterol；9(4):527–532)。细胞因子通过活化细胞内信号分子例如STAT3和NF-κB来活化肿瘤细胞增殖、扩增和存活(Neurath,M.F.(2014)NatureReviewsImmunology；14:329–342)。NF-κB是控制DNA转录、细胞因子产生和细胞存活的蛋白质复合物。IBD中的慢性粘膜炎症是由效应免疫细胞的过度活化引起的，其产生高水平的促炎细胞因子，如TNF-α、IL-6和干扰素γ，导致结肠组织损伤。在该免疫环境中，核转录因子NF-κB被鉴定为关键调节子之一。局部施用p65(NF-κB的亚基)反义寡核苷酸可以成功治疗三硝基苯磺酸(TNBS)诱导的结肠炎，并且NF-κB途径在治疗性干预IBD中是一个有吸引力的靶点。对于参与IBD的所有细胞因子和蛋白质，NF-κB也参与正常细胞生理活动。阻断小鼠肝细胞中NF-κB的活化与肝细胞癌的自发发展相关，因此，将NF-κB的抑制作用局部限制于发炎的结肠粘膜内本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.3‑羟基丁酸(3‑HB)或其盐，其用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况的方法。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.21 GB 1616058.2;2017.04.27 GB 1706751.31.3-羟基丁酸(3-HB)或其盐，其用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况的方法。2.如权利要求1所述的3-HB，其中至少约90％的3-HB是(R)-异构体((R)-3-HB)。3.包含3-HB或其盐的药物组合物，其用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况的方法。4.如权利要求3所述的药物组合物，其中配制所述组合物用于将3-HB或其盐递送至胃肠道，优选递送至胃肠道的腔。5.一种药物组合物，其用于治疗对象的炎性疾病、病症或病况的方法，其中所述组合物包含3-HB递送工具，并且所述方法包括将3-HB递送工具递送至胃肠道的腔。6.如权利要求5所述的药物组合物，其中所述3-HB递送工具是将3-HB递送至胃肠道的腔的前药或生物递送系统。7.如权利要求6所述的药物组合物，其中所述生物递送系统由产生3-HB的厌氧细菌组成。8.如权利要求7所述的药物组合物，其中所述厌氧细菌是遗传工程化的。9.如权利要求8所述的药物组合物，其中所述厌氧细菌是产丁酸盐的细菌，其包含能够表达(R)-3-羟基丁酰基-CoA脱氢酶的非天然基因。10.如权利要求9所述的药物组合物，其中所述厌氧细菌是孢子形成专性厌氧菌，优选丁酸梭菌(Clostridiumbutyricum)。11.如权利要求3-10中任一项所述的药物组合物，其中至少约90％的3-HB是(R)-异构体((R)-HB)。12.如权利要求3-11中任一项所述的药物组合物，其中配制所述药物组合物用于缓释。13.如权利要求5-12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物用于口服施用。14.如权利要求13所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含包围核的缓释层或者包衣，所述核包含3-HB或其盐或递送工具。15.如权利要求13或14所述的药物组合物，其中配制所述药物组合物以将3-HB或其盐或递送工具递送至pH约5.5至约7的胃肠道。16.如权利要求13或14所述的药物组合物，其中配制所述药物组合物以在与食物一起口服施用后5至24小时将3-HB或其盐或递送工具递送至胃肠道。17.如权利要求13-16中任一项所述的药物组合物，其中配制所述药物组合物以将3-HB或其盐或递送工具递送至大肠，优选递送至大肠的厌氧部分，优选递送至结肠和/或末端回肠。18.如权利要求1或2所述的3-HB或如权利要求3-17中任一项所述的药物组合物，其中所述对象是人。19.如权利要求1或2所述的3-HB或如权利要求3-18中任一项所述的药物组合物，其中所述炎性疾病、病症或病况是炎性肠病(IBD)，优选克罗恩病或溃疡性结肠炎；或结肠直肠癌。20.一种治疗对象的炎性疾病、病症或病况的方法，包括向对象施用：a)3-羟基丁酸(3-HB)或其盐；b)包含3-HB或其盐的药物组合物；和/或c)包含3-HB递送工具的药物组合物。21.基本上如本文所述的3-羟基丁酸(3-HB)或药物组合物。22.一种组合物，其包含产生(R)-3-羟基丁酸盐的遗传工程化厌氧细菌和可口服摄取载体。23.如权利要求22所述的组合物，其中所述细菌包含能够...

【专利技术属性】
技术研发人员：B·布拉德利，E·格林，D·希格，
申请(专利权)人：链生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB