本发明专利技术公开了一种多肽、及其在结直肠癌的早期诊断中的应用，具体涉及一类与结直肠癌特异结合的新型多肽类化合物及其药学上可接受的盐及其制备方法。本发明专利技术为一类多肽类化合物及其药学上可接受的盐。本发明专利技术对结直肠癌具有很好的靶向性和检测灵敏度，且具有快速消除的体内代谢特点，有望应用于结直肠癌的诊断，提高结直肠癌早期诊断的准确率，降低结直肠癌的发病率。
A polypeptide and its application in early diagnosis of colorectal cancer
【技术实现步骤摘要】
一种多肽、及其在结直肠癌的早期诊断中的应用专利
本专利技术涉及一类可与结直肠癌特异结合的新型多肽类化合物及其药学上可接受的盐以及其制备方法。专利技术背景世界范围内，结直肠癌(Colorectalcancer,CRC)是一种严重威胁人类健康的疾病，长期处于常见恶性肿瘤的第三位；在我国，近年来结直肠癌的发病率也呈现升高的趋势。2015年国家癌症中心首次发布我国居民癌症现患数据显示，5年内诊断为癌症且仍存活的癌症患者中，结直肠癌位于第二位。主要原因如下：(1)缺乏有效的早期诊断手段和确诊后的治疗措施，使得发病率和死亡率居高不下(陈贯虹,2008；刘变英，2012；DeschoolmeesterV,2010；RongshouZheng,2016)。因此，国际上公认的原则是能够尽早发现微小肿瘤原发灶，成为治疗肿瘤的关键，会使手术后病人的五年生存率大大增加。(2)肿瘤转移也是癌症病人死亡的主要原因。淋巴结的微小转移和原发灶的远端转移在影像学上很难被发现，并且缺乏好的诊断方法。近年来，结直肠癌诊断新技术层出不穷，比如多种新型肿瘤标志物的发现及应用，多种内窥镜的使用，超声波、X-ray、CT和MRI的应用等。尽管这些新技术和手段对于肿瘤的早期发现帮助很大，但是它们依然存在着特异性和敏感性不足的弊病，其早期预测能力受限。以肿瘤血管生成为靶点，设计高特异性的分子探针或靶向药物成为肿瘤诊治研究的重要方向之一。近几十年来，多肽类药物在肿瘤诊断与治疗方面的应用已引起科学界的高度重视(KerbelRS,2006；TrejtnarF,2008；JemalA,2010；FaniM,2012)。分子靶向治疗的手段主要有两类：单克隆抗体和靶向性多肽(Homingpeptide)。靶向性多肽(Homingpeptide)是目前认为比较理想的一种肿瘤诊断和靶向性治疗的载体，它们具有如下特点：①血浆清除速度快，对肿瘤组织高亲和力、高特异性；②良好的组织穿透性，能被肿瘤细胞摄取；③易于化学合成并且低免疫原性的特点，可减少或避免上述单克隆抗体的不足。式I化合物是一类可以与早期结直肠癌靶向结合的新型多肽。荧光素FITC标记的化合物1A，通过尾静脉注射入Balb/c原位结直肠癌荷瘤鼠体内，1小时后经充分灌注，取出体内各组织并制作冷冻切片，直接用于观察，发现除肿瘤组织外，其余组织未见明显绿色荧光。体外免疫荧光染色结果也显示，化合物1A在鼠和人结直肠肿瘤组织中与CD31共定位，在正常结直肠组织中未见荧光。本专利技术为一类与结直肠癌特异结合的新型多肽类化合物及其药学上可接受的盐以及其制备方法，该类新型多肽对结直肠癌具有很好的靶向性和检测灵敏度。
技术实现思路
本专利技术解决的技术问题是提供式I所示的多肽化合物其药学可接受的盐，其药物组合物和应用。为解决本专利技术的技术问题，本专利技术提供如下技术方案：本专利技术技术方案的第一方面是提供了式I所示的多肽化合物其药学可接受的盐，其特征在于，它们的化学结构通式为式I所示：其中，X为氟或其放射性同位素18F。根据本专利技术第一方面任一项的化合物，所述的化合物结构如下：本专利技术技术方案的第二方面提供了一种诊断试剂组合物，其包括诊断有效量的本专利技术第一方面任一项多肽类化合物及其药学上可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋型剂。为达到用药目的，本专利技术的诊断试剂组合物可用任何公知的给药方法给药。本专利技术所述的多肽类化合物及其药学上可接受的盐的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本专利技术所述的多肽类化合物及其药学上可接受的盐的合适剂量，静脉给药剂量范围为0.001-2.5mg/Kg体重，优选为0.001-2mg/Kg体重，更优选为0.001-1.5mg/Kg体重，最优选为0.001-1mg/Kg体重；上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。本专利技术的诊断试剂组合物可单独使用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本专利技术的诊断试剂组合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。本专利技术技术方案的第三方面提供了本专利技术第一方面所述多肽类化合物及其药学上可接受的盐，或本专利技术第二方面所述诊断试剂组合物在结直肠癌的早期诊断和靶向治疗中的应用。有益技术效果本专利技术中所有化合物均具有新颖的化学结构，本专利技术公开的新型多肽式Ⅰ化合物具有与结直肠肿瘤特异结合的特性，有望用于临床结直肠癌的早期诊断。式Ⅰ化合物合成路线具有原料易得、操作简便、反应条件温和、反应时间短、节省溶剂和减少污染等优点。附图说明图1.FITC-化合物1A注射入肿瘤小鼠后的成像结果图2.化合物1A的小鼠结直肠组织免疫荧光染色结果图3.化合物1A的人结直肠组织免疫荧光染色结果图4.内标TH-7结构式图5.小鼠尾静脉给药化合物1A的平均血药浓度-时间曲线图(A)正常小鼠(n＝5)；(B)肿瘤小鼠(n＝3)具体实施方式通过下面的实施例可以对本专利技术进行进一步的描述，然而，本专利技术的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本专利技术的精神和范围的前提下，可以对本专利技术进行各种变化和修饰。本专利技术对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本专利技术目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本专利技术仍然在此作尽可能详细描述。对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员己知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过高分辨质谱(HRMS)和/或核磁共振谱(NMR)来确定的。制备实施例部分化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1H-NMR)及质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振氢谱用Mercury-400型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或重水(D2O)或氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)或氘代甲醇(CD3OD)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。质谱采用ThermoExactivePlus(ESI/Orbitrap)液质联用仪测定。天平采用德国Sartorius-BSA型电子天平。Perkin-Elmer343plus旋光仪；Eyela旋转蒸发仪；Vacumbrand隔膜真空泵；无水试剂为市售分析纯试剂经PureSolv.溶剂纯化系统除水制备，其它试剂均为市售分析纯。本专利技术说明书中以中文或英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，如无明确说明单独的氨基酸名称及氨基酸英文缩写代表其为L型氨基酸，如丝氨酸或丝胺酰(Ser)表示其为L-型丝氨酸或L-型丝氨酰；相对应的D型氨基酸则在中文前添加“D-”或英文缩写前添加“(D)”，如D-丝氨酸或D-丝胺酰。本专利技术在以三字符英文缩写氨基酸时，采用本领域通用的氨基酸名称及英文缩写形式，当其右侧为“-OH”时表示氨基酸为游离羧酸形式，当其左侧为“H-”时表示氨基酸为游离氨基形式，如“H-Ser-OH”表示其为氨基和羧基皆为游离形式的L-型丝氨酸。正向制备色谱条件：300-400目硅胶，硅胶量按上样量50-80倍，检测波长254nm；其中，化学试剂及溶剂的缩写按下列形式给出，TFA本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一类多肽类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构通式为式I所示：
【技术特征摘要】
1.一类多肽类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，其化学结构通式为式I所示：其中，X为氟或其放射性同位素18F。2.根据权利要求1的多肽类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，包括下述化合物：3.一种诊断试剂组合物，其特征在于，所述的诊断试剂组合物包含诊断有效剂量的权利要求1-...
【专利技术属性】
技术研发人员：王琰，陈晓光，杨潇骁，曹之宪，李燕，温宝莹，冯茹，张森，黄敏，
申请(专利权)人：中国医学科学院药物研究所，
类型：发明
国别省市：北京,11
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