一种Melphalan中间体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种Melphalan中间体及其制备方法,由化合物对硝基苯甲醛在甲醇、盐酸溶剂等作用下经过酸化得到，本发明专利技术路线反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。合成路线如下：

A Melphalan Intermediate and Its Preparation Method

【技术实现步骤摘要】
一种Melphalan中间体及其制备方法
本专利技术涉及化合物合成的的
，具体为一种Melphalan中间体及其制备方法。
技术介绍
米尔法兰(Melphalan)为抗肿瘤的西药，对多发性骨髓瘤有明显疗效，也适用于卵巢癌；其通用名为通用名：左旋苯丙氨酸氮芥、米尔法兰、马尔法兰、左旋溶肉瘤素。2017年10月27日，世界卫生组织国际癌症研究机构公布的致癌物清单初步整理参考，米尔法兰(美法仑)在一类致癌物清单中、苯丙氨酸氮芥在2B类致癌物清单中。过去的免疫治疗方案往往设计为主要刺激肿瘤特异性宿主免疫响应，而无法克服肿瘤造成免疫逃避(immuneevasion)的关键机制，已经成为该方案的主要限制。众多用于递减抗肿瘤免疫响应的定义机制中，已经假定T调节细胞(Treg)、骨髓源性抑制细胞及耐受性树突细胞(tolerizingdendriticcells,DCs)为能阻止成功的免疫治疗的负调节剂。某些这种免疫逃避检验点途径的一个下游后果为免疫系统输入臂中活化的抗原提呈细胞(antigenpresentingcells,APCs)数目受限。需要能克服肿瘤细胞造成的免疫逃避关键机制的改良肿瘤细胞疫苗。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种Melphalan中间体及其制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种Melphalan中间体,结构式如式10：一种Melphalan中间体的制备方法如下：Step1：将化合物1即对硝基苯甲醛加入二氯甲烷DCM的混合液中，并加入2-乙酰氨基-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯，在0～5℃滴加DBU反应至原料消失；滴加5％硫酸水溶液后过滤，将滤饼烘干后得到化合物2，合成路线如下：Step2：在氢化釜中，将Step1所述化合物2及Rh(ScRp-DuanPhos)(NBD)BF4加入到甲醇中；在0.5～1.0MPa氢气压力下，20℃反应至原料消失；体系减压浓缩得到化合物3，合成路线如下：Step3：将Step2所述化合物3加入到的6％盐酸中；在100℃反应至原料消失；体系冷却至室温后过滤，将滤饼烘干得到化合物4，合成路线如下：Step4：将Step3所述化合物4加入到无水乙醇中；在0～10℃滴加二氯亚砜；升温至60度反应至原料消失；体系冷却至室温，减压浓缩；加入乙酸乙酯及10％碳酸钠水溶液，搅拌均匀后分液，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤；滤液减压浓缩得到化合物5，合成路线如下：Step5：将Step4所述化合物5及邻苯二甲酸酐加入到甲苯中，滴加三乙胺；升温至90度至反应完毕；冷却至室温，加入0.5M盐酸，搅拌分液，收集有机相；有机相采用无水硫酸钠干燥，过滤、收集母液，减压浓缩得到化合物6，合成路线如下：Step6：在氢化釜中，将Step5所述化合物6及10％钯碳加入到乙醇中；加氢气至2.0MPa，升温至30度至反应完毕；冷却至室温，过滤；滤液减压浓缩得到化合物7，合成路线如下：Step7：将Step6所述化合物7及环氧乙烷溶解到水及醋酸中；室温下搅拌至原料消失；加入乙酸乙酯，搅拌、分液、收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物8，合成路线如下：Step8：将Step7所述化合物8混合到甲苯中，0～10℃滴加三氯氧磷；加热至70℃搅拌至反应完毕；减压浓缩，加乙酸乙酯及饱和碳酸钠水溶液，搅拌、分液、收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物9，合成路线如下：Step9：将Step8所述化合物9混合到18％的盐酸中；加热至100℃搅拌至反应完毕；冷却至20度，过滤、收集母液，母液使用醋酸钠水溶液调节pH至6，固体析出、过滤，将滤饼烘干后得到化合物10，合成路线如下：优选地，Step1所述滤饼在烘干之前用水淋洗。优选地，Step7所述有机相在干燥之前依次采用水洗涤一次、饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次、水洗涤一次。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：通过酸化诱导作用，大幅度地提高了反应的立体选择性，制得较高纯度的公共中间体，克服肿瘤造成免疫逃避(immuneevasion)的关键机制；路线反应条件温和，且收率比现有的制备方法高，经济有效，适于大规模的工业化生产。具体实施方式下面对本专利技术实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本专利技术一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本专利技术中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本专利技术保护的范围。本专利技术提供一种Melphalan中间体,所述中间体化合物合成路线如下：实施例1：一种Melphalan中间体的制备方法如下：Step1：在2L的圆底烧瓶中，将165.3g的对硝基苯甲醛加入到2L的二氯甲烷中，加入321.2g的2-乙酰氨基-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯。在0℃滴加237.4gDBU，滴加完后，反应2小时左右监控至原料消失。滴加900mL5％硫酸水溶液，过滤，滤饼用450mL的水淋洗。收集滤饼。滤饼烘干后得到黄色固体298.3g，即为目标产物。收率98.2％，纯度98.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.23(d,2H),7.57(d,2H),7.42(d,2H),3.92(s,2H),2.16(s,3H)。MS+：265.1Step2：在2000mL的氢化釜中，将237.9g的底物即化合物2及145mgRh(ScRp-DuanPhos)(NBD)BF4加入到1200mL的甲醇中。在0.5MPa氢气压力下，20度反应6小时左右监控至原料消失。体系减压浓缩干得到黄色固体239.9g，为目标产物即化合物3。收率99.8％，纯度98.4％，ee99.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝8.17(d,2H),7.31(d,2H),6.07(d,1H),4.97(q,1H),3.76(s,1H),3.34(dd,1H),3.22(dd,1H),2.02(s,1H).MS+：267.1.[α]＝23(1g/100mL甲醇，20度)。R异构体：在600mL的氢化釜中，将44.9g的上步产物及28.2mgRh(RcSp-DuanPhos)(NBD)BF4加入到225mL的甲醇中。在0.5MPa氢气压力下，20度反应6小时左右监控至原料消失。体系减压浓缩干得到黄色固体45.3g，为目标产物。收率99.8％，纯度98.7％，ee99.8％。Step3：在2L的圆底烧瓶中，将228.0g的底物即化合物3加入到900mL的6％盐酸中。在100度反应20小时左右监控至原料消失。体系冷却至室温，过滤，收集滤饼。滤饼烘干得到黄色固体202.0g，为目标产物即化合物4。收率92.2％，纯度99.2％，ee99.7％。1HNMR(400MHz,D2O):δ＝8.05(d,2H),7.40(d,2H),4.34(q,1H),3.35(dd,1H),3.26(dd,1H).MS+：211.1R异构体：在500mL的圆底烧瓶中，将44.7g的底物加入到170mL的6％盐酸中。在100度反应20小时左右监控至原料消失。体系冷却至室温，过滤，收集滤饼。滤饼烘干得到黄色固体37.6g，为目标产物。收率92.0％本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种Melphalan中间体,其特征在于所述Melphalan中间体化合物结构式如式10：

【技术特征摘要】
1.一种Melphalan中间体,其特征在于所述Melphalan中间体化合物结构式如式10：2.一种如权利要求1所述Melphalan中间体的制备方法,其特征在于所述方法如下：Step1：将化合物1即对硝基苯甲醛加入二氯甲烷DCM的混合液中，并加入2-乙酰氨基-2-(二甲氧基磷酰基)乙酸甲酯，在0～5℃滴加DBU反应至原料消失；滴加5％硫酸水溶液后过滤，将滤饼烘干后得到化合物2，合成路线如下：Step2：在氢化釜中，将Step1所述化合物2及Rh(ScRp-DuanPhos)(NBD)BF4加入到甲醇中；在0.5～1.0MPa氢气压力下，20℃反应至原料消失；体系减压浓缩得到化合物3，合成路线如下：Step3：将Step2所述化合物3加入到的6％盐酸中；在100℃反应至原料消失；体系冷却至室温后过滤，将滤饼烘干得到化合物4，合成路线如下：Step4：将Step3所述化合物4加入到无水乙醇中；在0～10℃滴加二氯亚砜；升温至60度反应至原料消失；体系冷却至室温，减压浓缩；加入乙酸乙酯及10％碳酸钠水溶液，搅拌均匀后分液，收集有机相；有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤；滤液减压浓缩得到化合物5，合成路线如下：Step5：将Step4所述化合物5及邻苯二甲酸酐加入到甲苯中，滴加三乙胺；升温至90度至反应完毕；冷却至室温，加入0.5M盐酸，搅拌分液，收...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈翀，吴生文，李文革，吴磊，
申请(专利权)人：凯瑞斯德生化苏州有限公司，江西隆莱生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏,32